Etiologi

Hereditært angioødem (HAE) skyldes mangel på C1- inhibitor (C1-INH). Sykdommen arves autosomalt dominant og genet for C1-INH er lokalisert til kromosom 11. Pasientene er heterozygote og har derfor ett fungerende allel.  10-30% av normal mengde C1-INH vil vanligvis påvises fritt i sirkulasjonen.

Det finnes flere typer HAE. Type l (85 %) skyldes redusert mengde protein, derfor lave C1- INH nivåer i blod ( 10-30% av normalt nivå). Lav C4.

HAE type ll (15 %) skyldes funksjonssvikt, derfor normale proteinnivåer ( av og til økte nivåer), men nedsatt C1- INH funksjon. Lav C4 .

Det diskuteres om det finnes en HAE type lll. Denne typen er familiær, rammer kvinner og er relatert til østrogennivåer. Ingen biokjemisk markør er funnet.

Mentalt stress, infeksjoner og traumer er de vanligste utløsende faktorer. Østrogen øker anfallsfrekvensen, og østrogenholdige tabletter bør unngås, også substitusjon i menopausen. Progesteronholdige medikamenter kan virke svakt forebyggende mot HAE.

 Epidemiologi

Hereditært angioødem (HAE) er en sjelden tilstand. Man antar at rundt 2% av angioødemer er HAE og prevalensen er anslått til 1 per 50 000 personer.

Diagnostikk

Typisk er familiær forekomst av anfallsvise hevelser i hud og slimhinner, som varer i 2-5 døgn. Forandringene er morfologisk urtikarielle, men klør ikke. Hevelsene kan inntre i mage og tarm, da gjerne med kvalme, oppkast og diarré, eventuelt med økt bukomfang. I urinveiene kan hevelsene medføre vannlatningsproblemer.

Hevelser i munn og luftveier kan være alvorlige. Faresignaler er grøtet stemme, svelgsmerte og stridor.

Blodprøver: C1- INH, C4.
Analyse av C1- INH antigentest og C4 vil identifisere de aller fleste HAE. Funksjonstest kan gjøres når C4 er betydelig nedsatt og klinikken taler for HAE, til tross for normale proteinnivåer.

Differensialdiagnoser vil være akvirert angioødem og angioødem forårsaket av medikamenter som ACE hemmere og AT1 blokkere (angiotensin ll reseptor antagonister). Det er viktig å huske at ødemet kan komme etter flere års bruk av medikamentene.

Behandling

Langtids forebyggende behandling velges ved hyppige anfall. Anfallene bør nok være minst månedlige eller alvorlige for å forsvare bruk.

Danazol (Danol®) 100 mg og 200 mg kapsler benyttes, og en bør finne frem til minste effektive dose. Den første måneden er det vanlig å dosere 400-600 mg daglig, deretter reduksjon til vedlikeholdsbehandling, som vil ligge mellom 50 og 200 mg daglig. Man kan gjerne dosere annenhver til tredjehver dag om mulig. Danazol er et anabolt steroid og gis ikke til barn eller kvinner som kan bli gravide under behandlingen. Preparatet er ikke registrert I Norge og må skaffes på fritak gjennom NMD. Danol leveres i styrke 100 og 200 mg kapsler, 60 pakning,  fra Sanofi Synthelabo per april 2005.

Dersom tilstanden krever høye doser (>200mg daglig) danazol, bør en vurdere behandling med oxandrolon (Oxandrin®). Oxandrolon må også skaffes på fritak, men regnes å være et androgen med mindre grad av virilisering og hepatotoksisitet, selv i doser opp til 20 mg daglig. Doseringen er 0,1 mg/kg/døgn. Behandlingen er også aktuell for kvinner og barn. Behandlingen koster omkring 10.000 kroner for 100 tabletter Oxandrin 2,5 mg per oktober 2003.

Tranexamsyre (Cyclokapron®) tbl (500 mg) eller mixtur opp til 3 gram daglig til voksne, 1 gram daglig til barn, er et alternativ, men regnes å være mindre effektivt. Førstehåndsmiddel ved akvirert Hereditært angioødem 

Korttids forebyggende behandling før eksempelvis kirurgisk behandling eller tannlegebesøk kan være 200 mg 3 ganger daglig i 5-7 dager. Det må vurderes å gi disse pasientene 500 IE C1- INH forebyggende før inngrep.

Akutt behandling iverksettes ved anfall som affiserer luftveier og gir grøtet stemme, svelgproblemer eller stridor. C1- INH konsentrat skal gis i dosering 1000-2000 IU intravenøst. Effekten kan ses etter 1/2-1 time, først i slimhinnene. Hevelse i hud kan stå lengre tid.
Andre indikasjoner for akutt behandling er akutt abdomen hos pasient med HAE, hvor kirurgi overveies, og premature rier hos kvinne med HAE.

Danol® eller Cyclokapron® har ingen plass i akuttbehandlingen. Antihistaminer, steroider og adrenalin har liten eller ingen effekt, dog kan racemisk adrenalin til inhalsjon forsøkes. Intubering av disse pasientene kan være svært vanskelig, og nødtracheostomi kan bli nødvendig.

Oppfølging

Pasienter med C1- INH mangel skal utstyres med pasientinformasjoner og informasjon til helsepersonell. Slike er utarbeidet av dr Erik Waage Nielsen ved Nordland sentralsykehus.

Pasienter som benytter danazol bør undersøkes regelmessig (årlig) med blodtrykksmåling, tranaminaser, lipidprofil og ultralyd abdomen. Økt forekomst av leveradenomer er rapportert ved lengre tids bruk. Risikoen er høyest ved doser over 200 mg daglig.

Kvinner må observeres med tanke på virilisering (endret stemmeleie, hirsutisme, akne og clitoris hypertrofi).

Pasientene bør utstyres med C1- INH konsentrat. Legen søker det lokale trygdekontor om refusjon av 2 ampuller (1000 IU) av preparatet etter § 2. Preparatet har 18 måneder holdbarhet. Refusjon gjelder kun for ett år, og legen må derfor søke årlig. Sykehusavdelinger bør gjøre avtale med apotek om å ha C1-INH konsentratet tilgjengelig.

Referanser

*Carugati A, Pappalardo E, Zingale LC, Cicardi M. C1-inhibitor deficiency and angioedema. Molecylar immunology 2001;38:161-73.

* Agostini et al. Hereditary and acquired angioedema: Problems and progress: Proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004;114:S51-131.

*Bork K, Pitton M, Harten P, Koch P. Hepatocellular adenomas in patients taking danazol for hereditary angioedema. Lancet 1999;353:1066-7.

* Info fra Waage-Nielsen, Nordland sentralsykehus

* Info fra Hereditary AngioEdema Association

* Info vedrørende Oxandrin