Medisinering av barn og unge i BUP – generelle prinsipper

1.     Historikk

Før 1990 tallet har psykofarmaka generelt vært lite brukt i barne- og ungdomspsykiatrien i Norge.

 

Det første medikamentet som ble tatt i bruk helt fra 50- tallet var Metylfenidat. I tillegg ble trisykliske antidepressiva (TCA) og førstegenerasjons antipsykotika (FGA) brukt. Utover 1990-tallet kom nye medikamenter med lovende resultater i forhold til bruk hos voksne. Det var ingen krav til utprøving eller sikkerhetsstudier på barn. Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) og andre antidepressiva samt nyere antipsykotika ble tatt i bruk i økende grad både i Norge og andre land også hos barn og ungdom. Man baserte seg på enkeltstående pasienthistorier og en antakelse om at det også ville fungere for barn og unge. Dessuten var de nye medikamentene antatt å være mindre farlige.  

 

Den store optimismen fra 90- tallet er avløst av en mer nøktern holdning. Medikamenter kan være en god hjelp som ledd i et større behandlingsopplegg. Det er fortsatt en utfordring å finne fram til dem som har nytte av slik behandling.  

 

2. Kunnskap om medikamentell behandling, evidensbaserte informasjonskilder og hvordan vi kan kvalitetssikre informasjonen man får

I BUP jobber vi i tverrfaglig team. Som leger i BUP er det likevel vi som skal ha det endelige ansvaret for indikasjonsvurdering, forskrivning og oppfølging av medikamenter.  

 

Medisinering i BUP er ofte komplisert og det er viktig at leger i spesialisering drøfter medisinering med spesialist.

Bruken av medikamenter kan noen ganger være kontroversiell og omdiskutert hos samarbeidspartnere og pårørende. Vi må derfor sikre at vi har gode nok kunnskaper til å kunne begrunne våre valg på en faglig forsvarlig måte. Det er viktig at man baserer seg på evidens i forhold til bruk av andre behandlingsformer eller medikamenter.  

 

Det er også viktig å dokumentere grunnlag for alle avgjørelser i journal.

 

Kunnskapsgrunnlaget vi må forholde oss til vil være av varierende kvalitet. Det er viktig å være bevisst på hvor i evidenshierarkiet grunnlaget for våre valg og vår praksis befinner seg, jfr. evidenshierarkipyramiden (Fig 1). Det er forskjell på å støtte seg på resultatene fra en systematisk kunnskapsoppsummering og erfaringene til en kollega. Samtidig må vi leve med at vi ikke alltid har evidens fra øverste nivå. Det oppfordres til å gjøre egne litteratursøk og holde seg oppdatert på beste praksis og gjeldende retningslinjer til enhver tid. I en travel klinisk hverdag vil dette ofte være utfordrende å få til på egen hånd. Ved behov for bistand i vanskelige avveielser kan man få god hjelp ved henvendelse til Regionalt legemiddelinformasjonssenter RELIS (relis.no). RELIS bistår i å kartlegge evidensgrunnlaget for eventuelle spørsmål angående medisinering basert på omfattende litteratursøk, for eksempel om et symptom kan være bivirkning eller eventuelle interaksjoner man må ta hensyn til ved kombinasjonsbehandling. RELIS har også en database med egne nyhetssaker og svar på tidligere stilte spørsmål.  

 

 

Det finnes også en nederlandsk database ( engelsk tekst) med veiledning på skifte mellom ulike antidepressiva og antipsykotika. http://wiki.psychiatrienet.nl/index.php

 

Mange medikamenter er i liten grad prøvd ut på barn og ungdom, slik at systematisk baserte kunnskaper om virkning og bivirkninger mangler. Årsakene er både etiske bekymringer for å teste ut eksperimentell behandling på barn, men også industriens forventninger om lav inntjening av investeringer siden barn og unge representerer et begrenset marked. I tillegg er dosering av medikamenter vanskeligere pga. kontinuerlig vekst og utvikling slik at man trenger et større antall barn for å dokumentere virkninger og bivirkninger i alle aldersgrupper. Derfor brukes mange medikamenter hos barn på indikasjoner uten markedsføring og offisiell godkjenning, såkalt ”off-label-use”. Manglende klinisk utprøvning hos barn har både ført til feildosering og at behandling ikke blir gitt til barn, fordi sikkerhetsdata mangler (Arbuckle & Abetz-Webb, 2013). Som svar på denne problematikken har både amerikanske og europeiske kontrollorganer utgitt lovendringer som både krever og stimulerer plan om forskning på medikamenter for barn før et medikament godkjennes (EMA, 2013; FDA, 2006). Man ønsker at barnas subjektive opplevelse av livskvalitet tas med i vurderingen. Det er nå krav om at alle forskningsprotokoller må offentliggjøres på forhånd og alle resultater må være offentlige, også de negative. Det er også krav om at alle nye medikamenter som det kan tenkes vil bli brukt hos barn, i det minste må ha toleransestudier på barn før de kan markedsføres.  

 

Omtrent halvparten av legemidlene som brukes til barn utenfor sykehus og opptil 90 % av legemidler som brukes til barn på sykehus er ikke godkjent for aktuell bruk («off label»-bruk). Ved bruk av disse midlene må man være spesielt varsom og aktiv med hensyn på å rapportere uventede bivirkninger til RELIS. Behandlingsansvarlig lege har et spesielt ansvar for at «off label»-legemidler og uregistrerte legemidler gis etter veloverveide og anerkjente retningslinjer.  

 

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn ble opprettet i 2009 og arbeider for at legemiddelbehandling til barn skal være hensiktsmessig og trygg og i størst mulig grad basert på dokumentert kunnskap. Ved å engasjere seg i kompetansenettverket for legemidler til barn, og eventuelt delta i legemiddelbaserte studier der dette vurderes klinisk relevant, kan leger i BUP bidra til å dekke kunnskapshull og forbedre kvalitet og trygghet knyttet til medisineringen av barn.

 

Barnelegeforeningens veileder er tilgjengelig via Helsebiblioteket med Retningslinjer akuttveileder Pediatri.

Nettversjonen av den Britiske nasjonale legemiddelhåndboka for barn, BNF for children, krever nå særskilt abonnement for tilgang. BNF for Children er åpent tilgjengelig i alle foretak som har egen barneavdeling.

 

I 2018 ble det innledet et samarbeid med det nederlandske Kinderformularium. Dette oppslagsverket inneholder mer enn 750 legemidler og gir informasjon om dosering knyttet til ulike indikasjoner.Gjennom 2019 arbeides det med å oversette dette oppslagsverket til norsk samt å tilpasse det norske forhold. Oppslagsverket heter KOBLE og vil være åpent tilgjengelig via nettsiden www.KOBLE.info.  

 

     3.      Generelt om farmakokinetikk og farmakodynamikk for barn  

De største farmakokinetiske forskjellene mellom voksne og barn ses hos nyfødte og spesielt premature. For barn som er eldre enn 6 måneder, er forskjellene i farmakokinetikk mellom barn og voksne som hovedregel av liten klinisk betydning, både når det gjelder opptak, biotilgjengelighet, metabolisme og utskillelse av legemidler. Doseringen må imidlertid alltid tilpasses individuelt etter alder, vekt og eventuelle andre forhold av betydning (kjent nyresykdom, leversykdom, farmakogenetiske avvik etc.)

 

Forskjeller i farmakodynamikk mellom små barn og voksne er mindre kjent. Spesielt hos premature kan man få en annerledes farmakodynamikk enn hos eldre barn. Dette kan ha sin årsak i endret reseptortetthet, endret reseptorsensitivitet og annerledes forhold mellom ulike konkurrerende reseptorer (f.eks. adrenerge alfa- og betareseptorer). Også hos eldre barn må det tas høyde for særskilt sårbarhet knyttet til umodenhet i en kropp i utvikling, ikke minst ved bruk av legemidler med virkning på sentralnervesystemet (antipsykotika, antidepressiva, sentralstimulerende legemidler etc.)

 

     4.     Praktisk medisinering

1. Holdning til medisinering av barn

Man møter stor variasjon i holdninger til bruk av medikamenter hos barn både hos fagfolk, barn/ungdom og deres foresatte/pårørende. Kulturelle og subkulturelle faktorer for aksept av medikasjon gjør seg gjeldende. Det kan derfor være vanskelig for foresatte å treffe valget om hva som vil være til barnets beste. Spørsmål som hva et bestemt medikament gjør med en hjerne i utvikling på lang sikt, er vanskelig å gi et sikkert svar på. På den andre siden kan det å unngå medikamenter også ha konsekvenser pga. “pruning” prosesser som kan hindre optimal utvikling av hjernen. Å innhente informasjon om pasientens og barnets ståsted og være en godt informert samtalepartner som tar barnets/ foreldrenes forventninger og bekymringer på alvor er viktig i denne sammenheng.

 

Å gå gjennom tidligere erfaringer med medikamentell behandling før man diskuterer aktuell behandling er også nyttig. Barn kan ha skjulte grunner for hvorfor de ikke vil ta medisin. Derfor må behandleren informere og forhandle om medisinbruk med barnet direkte. Som regel fungerer det best at barnet og foreldrene er til stede i samme rom, men at spørsmål, forklaringer og råd rettes så mye som mulig direkte til barnet. De fleste foreldrene opplever det som positivt at behandleren drøfter sine overveielser direkte med barnet, og at de får sin informasjon ved å høre på. Individuell tilpasset og balansert informasjon om hva man kan forvente av effekt og av bivirkninger er viktig for å skape det nødvendige samarbeidsklima rundt medisinering. Det er en selvfølge at barnet og foreldrene får anledning til å stille spørsmål og gi uttrykk for eventuelle bekymringer eller tvil.  

1. Gjennomføring

Mulighetene som ligger i riktig medikamentell behandling skal komme pasientene til gode, og bør forsøkes der det er faglig indisert, men ikke brukes ukritisk. All forskrivning av medikamenter må baseres på en grundig klinisk vurdering (se del 1 i veileder: Diagnostikk og utredning). I tillegg bør det drøftes hva man ønsker å oppnå og hvordan man kan evaluere effekten av medikamentet så pålitelig som mulig underveis. Medikamenter skal alltid brukes som en del av et større behandlingsopplegg og i allianse med pasienten og foresatte. Det er viktig å gi god informasjon om medikamentet og dets virkemåte som grunnlag for valget. Ved fast medisinering vil effekten til de fleste medikamenter være avhengig av at pasienten tar medisinen hver dag.

 

Å ha vurdert punktene i listen nedenfor kan være et hjelpemiddel for god medikamentell behandling:

 

• Indikasjon: Hvilken tilstand står vi overfor, og hvilke symptomer er aktuelle mål for medisinering? Er andre tiltak for tilrettelegging eller behandling gjennomført? Når i behandlingsrekken bør medisinering settes inn?
• Hvilke holdninger har barnet/ungdommen og foreldrene til bruk av medikamenter generelt og i den gjeldende situasjonen spesielt?
• Hvilken medikasjon er mest effektiv overfor denne tilstanden/disse symptomene?

      Hvor mange ganger daglig må medikamentet inntas? Er doseringsskjemaet gjennomførbart? Er medikamentformuleringen adekvat (f. eks. klarer barnet å svelge tablettene, tolerere smaken av mikstur osv.)

• Hvordan kan man evaluere effekten av behandlingen på en pålitelig måte, f.eks. etablere en liste med aktuelle symptomer samt konkrete mål for forventede effekter før behandlingsstart (= baseline evaluering) som kan sammenlignes etter at legemidlet er kommet i stabil dose og/eller det kan forventes at virkningen har inntruffet.
• Hvilke bivirkninger kan vi forvente?
• Hvilke interaksjoner kan forventes ved bruk av flere medikamenter?
• Risikerer man å forverre en tilstand mens man forbedrer en annen?
• Hvor lenge antar man at det vil være bruk for denne behandlingen?
• Når er det tid for oppfølging av medisineringen og hvem gjør det? Spesialist i barne- og ungdomspsykiatri eller fastlege, årlig kontroll eller hyppigere kontroller?

 

1. Oppfølging

Det pågår i fagfeltet både i Norge og internasjonalt nå drøfting om i hvor stor grad medikamentell behandling i barne og ungdomspsykiatri bør følges opp i spesialisthelsetjeneste eller overføres til fastlege. Jfr Dundee undersøkelse for ADHD hvor man følger opp medisinering hver 6 mnd og får mye bedre langtidsresultater. Forslag til danske regler er at antipsykotika og stemningsstabiliserende medikamenter i hvert fall skal følges i spesialisthelsetjenesten. Ved overføring av behandlingsansvar til fastlege må dette gjøres etter veldig tydelige avtaler som nedfelles i begges journaler.

 

1. Komorbide lidelser

Ved flere komorbide psykiske lidelser er det spesielt viktig å drøfte nøye med pasient og foresatte hvilke symptomer det er aller viktigst å få hjelp i forhold til, og så vurdere medikamentbruk ut fra dette. ( Eks ADHD, angst, tourette) Kunnskap om virkning/ bivirkning av de aktuelle medikamenter og forventet effekt på de ulike symptomene må gjennomgås nøye før beslutning tas om hvor man starter. Man bør prøve ut ett medikament om gangen. Rekkefølge på utprøving av medikamenter er også viktig i forhold til somatiske lidelser, f. eks. ADHD og epilepsi. Ved bruk av flere medikamenter må man også ha økt oppmerksomhet rundt mulige interaksjoner og bivirkninger.

 

1. Terapimonitorering

Måling av serumkonsentrasjon kan være nyttig ved bruk av for eksempel antipsykotiske medikamenter og antidepressiva, spesielt dersom forventet virkning eller forekomst av bivirkninger ikke står i samsvar med foreskrevet dose. Ulike leverenzymer, spesielt cytokrom P-450 (CYP)-isoenzymene har betydning for metabolismen av legemidler

(Spigset, 2001). Flere CYP-isoenzymer er gjenstand for til dels betydelig genetisk variasjon, som kan påvirke metabolismekapasiteten i disse enzymsystemene i stor grad. Genetisk testing av disse enzymene er tilgjengelig, og kan gi informasjon av betydning for optimal dosering og således forhindre både overdosering og bivirkninger, men også manglende virkning pga. underdosering. CYP-genotyping er særlig aktuelt ved behandling med legemidler der metabolismen i stor grad avhenger av ett enzym, spesielt CYP2D6 (f. eks. atomoksetin, fluoksetin, aripiprazol, risperidon) eller CYP2C19 (f. eks. escitalopram). Det anbefales imidlertid å måle serumkonsentrasjon en eller flere ganger før man eventuelt foretar farmakogenetisk testing, da serumkonsentrasjonsmålinger oftest vil kunne gi et adekvat svar på om pasienten har legemiddelnivåer i forventet område i forhold til dosering eller ikke.

 

1. Evaluering av bivirkninger

Medisinbruk hos barn krever en særlig oppmerksomhet på uønskete bivirkninger. For eksempel vil sedasjon forstyrre skolegang og innlæring og vektøkning i unge år danne en risikofaktor for alvorlig sykdom i voksenlivet.  

 

Evaluering av mulige bivirkninger kan være utfordrende. Både grundig vurdering av nødvendigheten av behandlingen og adekvat diagnostikk av om det faktisk dreier seg om en bivirkning inngår i en slik evaluering. Sikre bivirkningsdiagnoser er ofte vanskelige å stille av flere grunner. Oppståtte symptomer kan opptre med høy spontan frekvens i tillegg til å kunne være en bivirkning av legemidlet. Placeboreaksjoner forekommer hos opptil 20–40 %

(gastrointestinalt ubehag, slapphet, svimmelhet, hodepine m.m., men også alvorlige symptomer) [ref

Legemiddelhåndboka]. Det kan også være vanskelig å skille bivirkninger fra grunnlidelsens symptomer.

 

Adekvat bivirkningsdiagnostikk krever en fullstendig legemiddelanamnese som må omfatte alle legemidler (også kosttilskudd og plantebaserte legemidler), doser, eksposisjonstid, tidligere reaksjoner og tidsrelasjon mellom bruk og symptomdebut, samt utfall av eventuell seponering [ref Legemiddelhåndboka]. Det bør også tas stilling til om det dreier seg om en kjent eller ukjent reaksjon og undersøkes hva som eventuelt er beskrevet om mistenkte bivirkningers forekomst og forløp i legemidlets preparatomtale (SPC). Det anbefales å benytte etablerte skåringsverktøy for å bestemme sannsynligheten for en bivirkning, for eksempel Naranjos algoritme [ref].

 

Serumkonsentrasjonsmålinger av aktuelle legemidler kan være nyttig også i bivirkningsdiagnostikken. Det er imidlertid stor individuell variasjon i følsomheten for bivirkninger. Lave eller normale serumkonsentrasjoner utelukker ikke en bivirkning i seg selv. Tilsvarende vil noen pasienter tolerere høye serumkonsentrasjoner godt. Provokasjonsforsøk er det sikreste diagnostikum, men kan være risikobetont og skal bare foretas i spesielt velbegrunnede situasjoner, under akuttberedskap.

 

Husk også at mistenkte bivirkninger skal meldes til RELIS på eget skjema.

Melding av bivirkninger:

Det skal meldes på mistanke. https://relis.no/content/3557/Bivirkninger

 

Der finnes eget skjema, dette kan foreløpig ikke sendes elektronisk. www.relis,no/meldeskjema el www.legemiddelverket.no/meldeskjema. RELIS har taushetsplikt. Epikrise som beskriver problemet kan også brukes som melding. Det skal være lavere terskel for å melde bivirkninger hos barn.

 

Vi har plikt til å melde til legemiddelverket ved følgende:

• Dødelige og livstruende bivirkninger
• Bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger
• Nye eller uventede bivirkninger

  

Vi bør også melde

• Alle bivirkninger av nye legemidler
• Alle bivirkninger av legemidler som står på legemiddelverkets overvåkingsliste Seponeringsproblemer
• Reaksjoner pga overdosering/ feilbruk av reseptfrie legemidler
• Bivirkninger av naturlegemidler
• Uventede bivirkninger ved generisk bytte.

 

1. Bruk av ikke godkjente medikamenter

Å bruke legemidler som ikke har godkjenning for gruppen setter spesielle krav til vurdering og dokumentasjon i journal.

 

Fortsatt er det få medikamenter som er godkjent for barn på aktuelle indikasjoner i Europa.  

 

Noen flere er godkjent i USA. I klinisk praksis brukes derfor ofte medikamenter som ikke har spesifikk godkjenning for barn eller ungdom. Det at et medikament ikke har godkjenning, er ikke nødvendigvis ensbetydende med at det ikke finnes dokumentasjon for bruken. Å få et medikament godkjent for nye grupper krever mye dokumentasjon og koster mye penger. For gamle medikamenter med utgått patent kan legemiddelfirmaene vurdere at det ikke er verdt å gå gjennom denne prosessen.

 

I Norge brukes f.eks SSRI for angst utenom indikasjon, da ingen medikamenter har denne godkjenningen for barn og unge (sertralin og fluvoksamin er godkjent for OCD). Det eneste medikament godkjent for Tourette er haloperidol som i praksis ikke brukes pga. klinisk erfarte bivirkninger. Melatonin er i dag det mest foreskrevne medikamentet til barn og ungdom for søvnvansker, og regnes som trygt i de fleste oppsummeringsartikler. Ved autisme og noen andre nevropsykiatriske tilstander finnes det også effektdokumentasjon.

 

     6       Regelverk og Refusjon

Grunnlag for å kunne skrive ut et medikament direkte på blå resept (§ 2) er at det har indikasjon for tilstanden i Norge, og at tilstanden er godkjent for refusjon.

 

I forhold til refusjon er det indikasjon for tilstanden i seg selv og ikke alderskriterier som gjelder. Om et middel som ikke har spesiell godkjenning for barn og ungdom skal prøves, regnes dette som en medisinsk vurdering og har ikke betydning for refusjon.  

 

I alle andre tilfeller må det søkes om individuell refusjon fra HELFO etter blåreseptforskriften. .  

 

I forhold til psykiatri finnes fem aktuelle refusjonskoder:  

-70 (betydelige adferdsproblemer som krever behandling, Tourette syndrom og autisme går under dette punktet),  

F2 (Behandlingskrevende psykotiske eller psykosenære symptomer), F3 (behandlingskrevende forstyrrelse i stemningsleie),  F4 (behandlingskrevende angstsymptomer).  

F 90 Hyperkinetiske forstyrrelser.  

 

Ved søvnvansker ved nevropsykiatriske tilstander som f.eks autisme kan man søke melatonin refundert med kode G 47 sammen med F diagnose.

 

Det er viktig å være oppmerksom på at det gjelder spesielle regler for refusjon av ADHD medikamenter. Det må søkes om refusjon før 6 år og etter 18 år for flere av medikamentene. i 2018 er to metylfenidatpeparater, Ritalin og Medikinet, med modifisert frisetting godkjent for voksne. I tillegg ble i 2018 et lisdexamfetaminpreparat, Aduvanz (akkurat likt Elvanse) godkjent for voksne. Det er viktig å søke refusjon for videre bruk når ungdom som har nytte av andre preparater nærmer seg 18 års-dagen.