Berzelius Symposium

BERZELIUS SYMPOSIUM

„STILLBIRTH - DEATH IN NO MAN`S LAND"

UPPSALA 5. – 6. JUNI 2002

Etter solfylte, men travle dager under NFOG-møte i Umeå, reiste noen av de mest kunnskapstørste direkte til Uppsala. Det var like varmt der (utendørs, heldigvis) og innendørs (dessverre). Det var ca. 170 deltakere, de fleste fra Sverige, og noen fra de andre nordiske land. Vi fant 13 nordmenn på deltakerlista. Majoriteten av tilhørerne var leger, men også en del jordmødre, særlig blant svenskene. Symposiet var arrangert av Svenska Läkaresällskapet og SFOG.

Første foreleser var Ingela Rådestad, jordmor og høgskoleforsker fra Västerås, som snakket om omsorg for foreldrene ved dødfødsel. Hun refererte til en egen spørreskjema-undersøkelse blant vel 600 kvinner som hadde født i 1991, hvorav halvparten hadde opplevd dødfødsel. Det var liten forskjell i graden av engstelse og uro mellom de som hadde fått levende og de som hadde fått dødfødte barn, tre år etter hendelsen. Hyppigst forekom psykiske symptomer hos kvinner som hadde ventet mer enn ett døgn fra diagnose til induksjon.

De fleste som hadde opplevd dødfødsel var totalt sett godt fornøyd med omsorgen, selv om mange hadde negative opplevelser med enkeltpersoner. Rutinene syntes å være omtrent slik vi kjenner til fra dagens praksis: rask verifisering av fosterdød ved ultralydundersøkelse, individuell omsorg ved møte og avskjed med barnet – noen trenger ti minutter, andre flere dager, minner som hånd-og fotavtrykk. Nesten en femtedel var misfornøyd med bilder av barnet, dels på grunn av mindre heldige omgivelser, dels fordi bildet var blitt tatt etter en tid slik at barnet var preget av forandringer etter døden.

Rådestad refererte til andre studier med liknende resultater som hennes egne. Et klart budskap var: Mor/foreldre bør i stor grad velge tidspunkt for induksjon når fosterdød er påvist.

Sven Cnattingius fra Karolinska Institutet redegjorde for epidemiologi vedrørende dødfødsel. Et problem ved sammenlikning av ulike land er at det benyttes ulike grenser for melding til fødselsregistre (16 – 20 – 22 – 28 uker). WHO anbefaler 22 fullgåtte uker (154 dager) eller 500 g eller total lengde 25 cm.

Risikoen for dødfødsel har avtatt betydelig de siste 50 år. Dette skyldes bl.a. innføring av regelmessig svangerskapskontroll, bedre behandlingsmuligheter for diabetes og preeklampsi og forebygging av Rhesus-uforlikelighet. De siste 20 år har det vært forholdsvis liten forbedring, og dødfødsel utgjør nå største delen av den perinatale dødelighet. 95 % dør før fødsel slik at dødsfall under fødsel er blitt en sjeldenhet.

Ved dødfødsel fokuseres ofte på de som skjer ved eller over termin. Mer enn halvparten av registrerte dødfødsler finner imidlertid sted før 28 uker, og mer enn 80 % før 37 uker. Dette begrenser mulighetene for å vite hvilke svangerskap som krever ekstra overvåking. Overtid synes fortsatt å være en risikofaktor.

Olof Stephansson, også fra Institut för Med. Epidemiologi ved Karolinska Institutet, hadde nylig disputert på emnet risikofaktorer for fosterdød. Han omtalte særlig risikofaktorer i industrialiserte land, med bakgrunn i egne og andres data:

Mors alder er en risikofaktor, selv når man korrigerer for preeklampsi, diabetes og placentakomplikasjoner. Risikoen for fosterdød – særlig uforklarlig - dobles for kvinner som er 35 år eller mer, og den øker med svangerskapets lengde.

Paritet er av betydning, økt risiko for førstegangsfødende og for de som har født tre eller flere barn. Det ble ikke nærmere redegjort for dette, men sammenhengen er observert i mange studier.

Røyking er oftere assosiert med preterm dødfødsel, vanlige funn er vekstretardasjon og/eller placentaløsning. De som klarer å slutte å røyke i første trimester har samme risiko som ikke-røykere.

Høy vekt hos mor er assosiert med dødfødsel, selv når det korrigeres for diabetes og preeklampsi. Vektøkningen i svangerskapet synes ikke å bety noe, men høy BMI før svangerskapet kan vise seg å bli et folkehelseproblem med mange perspektiver.

Lav sosioøkonomisk status medfører inntil doblet risiko for dødfødsel. Assosierte faktorer som høy BMI, røyking, tenåringsmødre, høy paritet forklarer ikke hele forskjellen. Kvinner med annen etnisitet enn oppholdslandet har også en økt risiko. Det er ikke avklart om dette skyldes sosioøkonomisk status eller dårligere medisinsk omsorg.

Både anemi og høy hemoglobin hos mor er assosiert med økt risiko for dødfødsel. Det siste er assosiert med hypertensjon og vekstretardasjon.

Det er dessverre en tendens til at uheldige svangerskapsutfall gjentar seg. Dette gjelder til en viss grad for dødfødsel, avhengig av årsaken. Såkalt uforklarlige dødsfall – med de diagnostiske muligheter som finnes i dag – synes ikke å ha noen økt risiko for gjentakelse. 

Jason Gardosi fra West Midlands Perinatal Institute, Birmingham, understreket betydningen av klassifisering av intrauterine dødsfall, for å forstå sammenhenger og for å forebygge. Han refererte til en engelsk studie fra 2000, hvor 2/3 av dødfødslene var "uforklarlige", selv etter gjennomført obduksjon. Såkalt uforklarlige dødsfall fant sted sent i svangerskapet (median 34 uker), dødsfall av andre årsaker tidlig (median 28 uker).

Gardosi og medarbeidere har utarbeidet et system for nøyaktig identifikasjon av alle omstendigheter før fosterdød (Relevant Condition at Death – ReCoDe). Ved å anvende dette systemet ble det funnet en dødsårsak hos 86 %. Den vanligste dødsårsak viste seg å være vekstretardasjon. Gardosi understreket forskjellen på vekstretardasjon som er patologisk betinget, og SGA , som kan være genetisk betinget.

ReCoDe er basert på følgende prinsipper:

• dødfødsel er ulik neonatal død, og trenger egen klassifikasjon
• sub-klassifisering i forhold til svangerskapslengde er unødvendig, da "prematuritet" ikke er en relevant diagnose for dødfødsel
• ingen sub-klassifisering for vekt, men relatert til føtalt vekstmønster
• det vektlegges hva som gikk galt (evt. flere diagnoser), ikke hvorfor
• et hierarkisk diagnosesystem, som starter med fosteret (A) og beveger seg utover: navlesnor (B), placenta (C), fostervann (D), uterus (E), mor (F), traume (G) og uklassifisert (H).

For kartlegging av tilvekstmønster har Gardosi utviklet et "tilpasset" percentilskjema, hvor en rekke variabler er lagt inn i databasen: korrekt svangerskapsdatering, fosterets kjønn, mors høyde, paritet, etnisitet. Informasjon kan finnes på www.perinatal.org.uk

Databasen kan i følge Gardosi lastes ned gratis fra www.gestation.net/centile

Dette bør kunne vurderes brukt av norske perinatalmedisinere!

Birgit Bødker, Danmark snakket om perinatal audit. Kvalitativ audit, basert på enkeltkasus, gir mulighet for å identifisere suboptimale forhold eller faktorer som potensielt kan påvirkes, og for direkte tilbakemelding. Systematisk audit basert på forhåndsdefinerte kriterier bør være en viktig del av kunnskapsbasert klinisk praksis.

Bødker omtalte et WHO og et EU-prosjekt som har pågått i Europa i et tiår, hvor dødfødsler har vært inndelt i normalvektige og vekstretarderte enkeltfødte, og dødfødsler i fler-svangerskap.

Resultater fra WHO-prosjektet viser bl.a. en lik rate av dødfødte normalvektige i flere av landene, mens raten av vekstretarderte dødfødte var korrelert med raten av perinatal mortalitet i de enkelte land.

Resultater fra Euronatal-prosjektet viste en assosiasjon mellom vekstretarderte dødfødte og påvirkbare faktorer som røyking og kvalitet på svangerskapsomsorgen.

Ut fra disse studiene synes det som om plutselig, uforklarlig død av normalvektige fostere uten misdannelser ikke kan forutsies eller unngås, med den viten vi har i dag. 

Kerstin Wolff, Huddinge, snakket om klinisk undersøkelse ved dødfødsel. Hun refererte til en undersøkelse blant alle dødfødte i Stockholm 1998-99 (n = 188). En sannsynlig dødsårsak ble påvist i ca. 90 % av tifellene. De viktigste var infeksjoner (24 %), placentasvikt med eller uten vekstretardasjon (22 %), placentaløsning (19 %), maternell sykdom (12 %), misdannelser (10 %) og navlesnorskomplikasjoner (9 %).

Betydningen av de enkelte prosedyrer i undersøkelsesprotokollen ble evaluert. Undersøkelse av placenta og obduksjon ble vurdert mest verdifulle, og bidro til diagnosen i henholdsvis 55% og 36 % av tilfellene. Det var stor variasjon i antall positive dyrkningsfunn fra cervix, placenta, fostervann, navlesnor og føtalt hjerteblod. Funn av bakteriell infeksjon bidro til 4% –25 % av diagnosene. Serologi for virus og toxoplasmose var positive i inntil 16 % av tilfellene og bidro til å forklare 6 % av dødfødslene. Mer sjeldne årsaker var kromosomavvik, føtomaternell blødning, maternell hepatose, antifosfolipidsyndrom og skjelettdysplasi.

Undersøkeren konkluderte med at dødsfall alltid har en årsak, og det er viktig at vi anstrenger oss for å finne denne. Det er innlysende at en forklaring er viktig for foreldrene, men også for helsevesenet og samfunnet for å se hvor ressursene bør settes inn. Endelig kan avklaring av årsaksforhold ved dødfødsel være viktig for å kunne forstå perinatale dødsfall generelt.

Referat v/ Lillian N. Berge

 

BERZELIUS SYMPOSIUM

„STILLBIRTH - DEATH IN NO MAN`S LAND"

UPPSALA 5. – 6. JUNI 2002

Patologens rolle ved dødfødsel. Jean W. Keeling fra UK

Hun fremhevet betydningen av at det blir gjort fullstendig undersøkelse ved intrauterine dødsfall. Hovedformålet er å finne dødsårsaken, men undersøkelse kan ogs å si noe om tidspunkt og varighet for skade. Hun er utilfreds med navlesnorsstrangulering som diagnose med mindre det er tydelig forskjell i dimensjonen av snoren på de to sidene av stranguleringsstedet. Macerasjon er heller ingen unnskyldning for ikke å utføre en fullstendig undersøkelse med gjennomgang av de store organer. En kombinasjon av målinger, som totalvekt og vekt av enkeltorganer, spesielt hjernen kan sammenholdt med terminberegning si noe om vekst/alder. Histologiske parametre som f. eks. "nephrogenic zone" gir viktige opplysninger. Mønsteret på cerebrale gyri kan si noe om tidspunktet for død. Graden av cellulær respons kan si noe om varigheten av en hjerneskade. Hjertet bør dissekeres. Immunohistokjemi får stadig mer betydning. Røntgen viser ikke bare mulige misdannelser, men vekstsoner og ribbetykkelse gir opplysninger om alder.

Bakteriologi har gitt lite. Virus dyrkninger er mindre verdifulle enn PCR-undersøkelser, som nå blir billigere.

Hun anbefaler ikke rutine karyotyping, bare når man ser anomalier. Hun anbefaler imidlertid at man fryser en liten del til evt. DNA-undersøkelse senere. Evt. kan man bruke en liten bit som har ligget kort tid i formalin.

Undersøkelse av placenta er essensiell, og bør gjøres på samme sted hvor fosteret undersøkes. Vekt, navlesnorslengde. Dyrkning fra overflate og snittflate, ikke minst når barnet har dysmorfe trekk. Mikroskopi fra den beste delen. Utbredelse av infarkter beskrives.

En god undersøkelse kan avverge saksøking.

Støtte til helsepersonell ved dødfødsel.

Bo Lindberg.

Han understreket betydningen av åpenhet og ærlighet overfor pasient og pårørende. Like viktig er ivaretakelse av personalet. Hendelsesforløpet bør gjennomgås både i gruppe og individuelt med dem som er involvert. Han fokuserte på fem typer verbal intervensjon som er nyttige: 1) empati: " Jeg ser du har det vanskelig." Vis nonverbal varme. 2 )legitimering: Lytt! La vedkommende fortelle. Aksepter følelsene. Ha øyenkontakt. Nikk. Vent før du trøster. Ikke fortell om alt det fæle du har vært ute for. 3) støtte: "Jeg er her og er bekymret for deg." Gi positiv feedback på det som var bra. Vær ærlig. Dersom det er gjort feil – vent med feedback til du ikke er sint/ i affekt. 4 ) partnerskap: La vedkommende være med på planlegging av rutiner for å hindre gjentakelse.

5) respekt.

Forholdet mellom perinatale infeksjoner og dødfødsel.

Robert Goldenberg fra University of Alabama

I følge Gibbs er 9-15 % av dødfødsler i i-land forårsaket av infeksjoner, mot opptil 50 % i u-land. Infeksjon som årsak er avtakende utover i svangerskapet, 19 % før uke 28, 8 % mellom uke 28 0g 36, og bare 2 % etter uke 37. Infeksjon kan forårsake død ved flere mekanismer: 1) mor alvorlig syk. 2) placenta infiseres med redusert funksjon som følge. 3) infeksjonen forårsaker en anomali. 4) vitale organer ødelegges. 5) fremkalling av for tidlig fødsel der barnet dør.

At infeksjon er årsaken kan være vanskelig å verifisere av flere grunner. Organismene er ofte ikke lette å identifisere. At organismer er tilstede i placaenta beviser ikke at infeksjon er årsaken. Infeksjon kan være bare første ledd i en kjede. Positiv serologi gir ikke noe bevis. .

Mikrober som overføres over placenta går til fosteret via leveren, mens oppadstigende infeksjoner går via fostervann til lungene.

Infeksjoner som er sikkert assosiert med dødfødsel er 1) syfilis, som i endemiske områder av Afrika affiserer 2 –15 % av mødrene og kan forårsake 40 –50 % av alle dødfødsler ved direkte å infisere fosteret. Når mor har aktiv syfilis er 1/3 av barna dødfødte, ½ får medfødt syfilis, og under ¼ fødes friske. 2) malaria kan i endemiske områder forårsake 10-15 % av dødfødsler. Utkomme er avhengig av graden av placentær malaria. Parsitter avleires i det intervilløse rom. Makrofagene fylles med pigment, og basalmembranen fortykkes. Risikoen er mindre i senere svangerskap på grunn av cellemediert beskyttelse ("hukommelse"). Behandler man mor i svangerskapet fra før 20. uke beskyttes barnet. 3) GBS og enkelte andre bakterier som E.coli og Klebsiella, som infiserer fosterets lunger via fostervann Det er ikke kjent hvor stor prosent av dødfødsel som er forårsaket av GBS. 4) andre ikke-virale infeksjoner: Lyme disease (borrelia burgdorferi), GC, toxoplasma, listeria.

I endemiske områder forårsaker Lyme disease 17 % av intrauterine dødsfall. Ved "African tick borne gestation relapsing fever" er det 30 % abort/dødfødsel. Listeria kan overføres både transplantært og oppadstigende, og gir oftest pneumonit. 30 % av listeriose hos menneske er perinatale infeksjoner. Det er bare én case-rapport på intrauterin død forårsaket av Chlamydia. 5) virale infeksjoner som CMV, herpesvirus, parvovirus, rubella og varicella. Disse sykdommene ble omtalt av Karin Peterson (se under).

Bare 8 % av dem med histologisk chorio-amnionit har hatt kliniske tegn før fødselen, bortsett fra at de gikk i fødsel.

Han refererte undersøkelser m.h.p. ureoplasma, mycoplasma, gardnerella, mobiluncus, peptosporum og bacteroides. De er lavvirulente og forbundet med prematur fødsel. I Canada har man funnet histopatologisk chorioamnionit i en høy % ved fosterdød under 28 uker, vanligvis forårsaket av ureoplasma.

I industrialiserte land er det 66 % politiv placentadyrkning ved dødfødsel mot 17 % hos kontroller.

Det er ikke påvist entydig at det er nytte av antibiotikabehandling ved bakteriell vaginose. Hvis 20 % av kvinner har bakteriell vaginose, og man har en fosterdødsfrekvens på 1/1000, kan man ikke behandle alle. I USA: Don`t screen! Don`t treat!

Genetiske årsaker til fosterdød

. Gøran Annerén, Sverige.

Hyppigheten av misdannelser hos dødfødte barn i Sverige har de 20 siste årene sunket fra 8-9 % til 2-3 % i dag. Delvis kan dette skyldes bedre prenatal diagnostikk og flere svangerskapsavbrudd på dette grunnlag. I toårsperioden 1999 og 2000 ble det utført 626 svangerskapsavbrudd på grunn av fostermisdannelser. Omtrent 30 % av de som ble avbrutt hadde misdannelser uforenlige med liv (95 % død i løpet av første leveuke). 42 % hadde kromosomsykdom. Effekten på antall dødfødsler har imidlertid vært minimal.

I Possum 5,5 database finnes 349 syndromer som er knyttet til dødfødsel. Av disse er 42 kromosomale (eks. triploidi, 45X ), 169 autosomalt resessive (eks: Meckel-Gruber, Fryn syndrom), 28 auto somalt dominante, 8 X-bundet dominante og 13 X-bundet autosomale (eks: incontinentia pigmenti og Rett syndrom). Anomalier som gir intrauterin død presenterer seg ofte som nonimmun hydrops fetalis (NIHF). 150 tilstander kan gi NIHF, og mange av dem har genetisk bakgrunn.

Fra 60-tallet har man vært istand til å identifisere et økende antall genetiske sykdommer. Det kan derfor være nyttig å fryse ned en prøve (fra lever, lunge eller hud) for DNA-undersøkelse nå dersom det er gjørlig (spør genetiker), eller for evt. senere, når man er kommet lenger i diagnostikken. Fosterceller fra fostervann er ikke godt nok post partum.

Anbefaler fullstendig obduksjon og rtg. undersøkelse, også.

Virale infeksjoner ved dødfødsel

. Karin Petersson, Sverige

Viral årsak til fosterdød kan man sjelden diagnostisere ut fra maternelle symptomer. Karin Peterson er skeptisk til rutine serologisk TORCH-screening: Disseminert toxoplasmose kan medføre intrauterin død, men har ikke vært påvist som årsak for noen intrauterine dødsfall i Sverige i toårsperioden 98-99. Ingen tilfelle av congenit rubella har vært registrert i Sverige siden 1985. CMV er den hyppigste årsaken til intrauterin infeksjon. Den kan gi multiorgansykdom. Ifølge en prospektiv svensk undersøkelse av Ahlfors og medarbeidere på 1980-tallet har 0,5 % av alle barn en medfødt CMV-infeksjon. Hyppigheten av spontanabort og dødfødsel er imidlertid ikke kjent. Hun anslår et tall på 10-20 %. Serologi er utilfredsstillende ved sekundær CMV. Herpes har i noen enkeltrapporter vært assosiert med fosterdød, men ansees for å være svært sjelden.

Enterovirus

affiserer vanligvis ikke fosteret, men coxackievirus B2, B3,B4 og ecchovirus 11 har vært assosiert med intrauterin fosterdød. Myocardit og og CNSinfeksjon er trolig dødsårsak. Parvovirus B 19 kan overføres over placenta og forårsake død i siste trimester. Det foreligger da vanligvis, men ikke alltid en føtal hydrops. En finner da anemi og myocardit.

I en undersøkelse i Huddinge i toårsperioden 98-99 fant man positiv PCR på parvovirus hos 7 av 47 intrauterine fosterdøder og 2 av 37 senaborter mot 0 hos 53 normalgraviditeter og 0 av 29 provoserte aborter.

Ved 188 intrauterine dødsfall > 22 uker i Stockholm i perioden 98-99 var det 4 med parvovirus B 19, 2 med enterovirus, 1 med CMV, 1 med Candida og ingen med toxoplasmose.

Hun foreslår at man tar PCR m.h.p. parvovirus 19 B, CMV og enterovirus, og hun understreker betydningen av undersøkelse av placenta, og obduksjon med tanke på karakteristiske organaffeksjoner ved de ulike infeksjonene.

Referat v/ Bjørg Ladehaug