17. Premaligne og maligne forandringer i cervix i graviditet

Anbefalinger

• Ved mistanke om CIN2+ anbefales biopsi
• Ved senere cytologisk/histologisk mistanke om invasiv lesjon, eller forverret kolposkopisk bilde forslåes nye biopsier
• Cervical abrasio: Frarådes oftest i graviditet
• Kvinner som er gravide og som har lavgradige celleforandringer følges som i screeningprogrammet
• HPV-test anbefales som triage av ASCUS/LSIL som hos ikke gravide (”Refleks-testing” planlegges innført i 2014)
• Kvinner som får cytologisk påvist ASC-H/HSIL/AGUS/AIS, eller har histologisk verifisert CIN 2/3 eller AIS, og blir gravide før behandling, eller får påvist dette under graviditet, følges med kolposkopi/cytologi med eventuelt biopsi hver 12. uke (IV)
  • Ved mistanke om invasiv kreft anbefales henvisning til spesialavdeling for gynekologisk onkologi
• Første postpartumkontroll med cytologi, kolposkopi, eventuelt biopsi (hvis indikasjon) anbefales ca 12 uker etter fødsel² (IV)
• Som hovedregel skal CIN 2/3 og AIS ikke behandles før etter svangerskapet

Forekomst/epidemiologi

• Prevalens av HSIL [High grade Squamous Intraepithelial Lesion] i cytologi hos norske, gravide kvinner: 1,12 % (basert på ca 110.000 gravide kvinner i årene 1996-97)¹
  • Hos de som ikke hadde vært til cytologiscreening siste 4 år før graviditet: 11,21 %¹
• Prevalens av ICC (Invasiv Cervix-Cancer) i cytologi hos gravide norske kvinner: 0,03 %¹
  • Hos de som ikke hadde vært til cytologiscreening siste 4 år før graviditet: 0,69 %¹

Globale prevalenstall for gravide er i stor grad avhengig av om det er etablert screening-program i den aktuelle befolkningsgruppe.

Risikoen for at CIN3 i løpet av svangerskapet progredierer til ICC er rapportert å være 0,3 %²

Forekomst før og > 6 mnd. etter fødsel er som hos ikke-gravide³

Etiologi/patogenese

Persisterende (oftest > 12 mnd) infeksjon med høyrisiko HPV-type (Humant Papillom Virus) er en nødvendig forutsetning for utvikling av lesjon (se risikofaktorer)^3,4

Risikofaktorer

• Seksuell aktivitet, øker med antall partnere, reduseres med mekanisk prevensjon^5-7
• Nedsatt immunforsvar (HIV, immunsuppresjon, graviditet)
• Røyking
• Andre genitale infeksjoner, spesielt chlamydia trachomatis har vært diskutert, men ingen sikker betydning er dokumentert⁷

Indikasjon/metode/diagnostikk

• Symptomer: generelt ingen, evt. blødning fra graviditetsbaserte, hyperemiske slimhinner
• Gynekologisk undersøkelse: som oftest normal
• Kolposkopi: Kan være vanskelig ved graviditet pga. øket vaskularisering og vevstykkelse og protruderende vaginalvegger. Et avklippet kondom som trekkes over spekelet kan lette undersøkelsen
• Mistanke om CIN oppstår etter cytologisk screening^8-10, diagnosen verifiseres ved biopsi (IIb, IIb, IV). Ved mistanke om CIN 2+ anbefales biopsi (Pga blødningsrisiko: vurder å benytte mikro­biopsi-tang)
• Nye og eventuelle større biopsier i graviditet er aktuelt ved cytologisk/histologisk mistanke om invasiv lesjon, eller forverret kolposkopisk bilde
• Cervical abrasio: Frarådes oftest i graviditet²

Spesielt

• Kvinner, 25 år og eldre som er gravide, og som skal ta ny prøve iht. retningslinjer gitt av ”Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft”, følger retningslinjene.  Dette gir økt dekningsgrad i programmet (IIb)
• Kvinner som er gravide og som har lavgradige celleforandringer følges som i programmet
• Kvinner som får cytologisk påvist ASC-H/HSIL/AGUS/AIS, eller har histologisk verifisert CIN 2/3 eller AIS, og blir gravide før behandling, eller får påvist dette under graviditet, følges med kolposkopi/cytologi med eventuelt biopsi hver 12. uke² (IV)
  • Ved mistanke om invasiv kreft skal det henvises til spesialavdeling for gynekologisk onkologi
• Gravide som følges opp under svangerskapet pga. tidligere langvarige usikre eller lavgradige celleforandringer, og som ikke viser progresjon i cytologisk prøve – avvent vurdering med biopsi til etter svangerskapet
• Første postpartumkontroll med cytologi, kolposkopi, eventuelt biopsi (hvis indikasjon) anbefales 12-16 uker etter fødsel² (IV)
  • Resultatet av disse prøvene avgjør videre behandling
  • Etter fødsel er regresjon av CIN 2/3 sett i 30-70 %² (III, IIa, IIb, IIb)
  • Vurder bruk av lokale østrogener i minst 4 uker før postpartumundersøkelse (jmf. uegnet/falske positive prøver ved atrofi!)

Som hovedregel skal CIN 2/3 og AIS ikke behandles før etter svangerskapet.

HPV-testing

• Høyrisikotypene 16, 18, 31, 33, 45, 52 58, er påvist i ca 80 % av CIN 2+^11,12 (IIb)
• HPV-test anbefales som triage av ASCUS/LSIL som hos ikke gravide (”Refleks-testing” planlegges innført fra 1.1.2014).

OBS: Atypisk sylinderepitel i cytologisk prøve kan indikere atypisk intraepitelialt sylinderepitel (AIS), adenocarcinom i cervix eller endometriekreft, noe som er vanskelig å bekrefte histologisk i graviditeten.

Differensialdiagnostikk

• Irregulær metaplasi
• Graviditetsbasert hypertrofi
• Kondylomer
• Cancer cervicis uteri
• Seksuelt overført sykdom (STD) /genitale infeksjonssykdommer

Tiltak/behandling/forløp/oppfølging
Preinvasive lesjoner (CIN2 og CIN3)

Risiko for progresjon av CIN2+ til invasiv kreft i graviditet er minimal (0,3 %), og raten av spontan regresjon er relativt høy (20-30 %)². Derfor utføres konisering under svangerskap bare hvis man er usikker på om det foreligger invasiv kreft². Vaginal forløsing kan muligens øke regresjonsraten². Ny kolposkopi og nye kolposkopisk rettede biopsier 12-16 uker postpartum anbefales (tidligere ved mistanke om invasivitet). Hvis prøvesvarene fortsatt viser CIN2+ utføres konisering.

Invasiv cervixcancer

Kvinnen kan ha symptomer i form av vaginal blødning eller illeluktende fluor. Alle gravide kvinner med slike symptomer må undersøkes gynekologisk med inspeksjon av portio. Bare ultralydundersøkelse er ikke tilstrekkelig ved vaginalblødning/illeluktende, blodig fluor. Erfaringsmessig blir diagnosen ofte forsinket fordi man ikke tenker på den.

Pasienten henvises som øyeblikkelig hjelp til avdeling/seksjon for gynekologisk onkologi. Pasienten må få full informasjon om tilstanden, slik at hun også kan være med på å ta standpunkt til selve behandlingen.

Invasiv cervixcancer i første trimester og til utgangen av 19. svangerskapsuke

Ved operabel sykdom (stadium IA eller IB) anbefales primærbehandling i form av radikal hysterektomi, eventuelt med bekken­glandel­toilette. Konisering alene kan vurderes ved stadium 1A1. Ved lokal avansert sykdom gis strålebehandling og eventuelt kjemoterapi.

Svangerskapsvarighet mellom utgangen av 19. svangerskapsuke og til 24. fullgåtte uke

En svært vanskelig avveining: Skal svangerskapet avbrytes og behandling iverksettes, eller skal vi vente til fosteret er levedyktig før behandling startes?

Det er viktig at slike pasienter blir behandlet regionalt av et fåtall leger. Pasienten må tas hånd om i sykehus som ved siden av onkologisk kompetanse også har både obstetrisk og pediatrisk kompetanse. Vi må bl.a. forsøke å vurdere sykdommens utvikling, dvs. "Har vi tid til å vente? Hva ønsker kvinnen?"

Hvis konklusjonen blir at svangerskapet avbrytes, blir behandlingsopplegget tilsvarende som for første trimester og til utgangen av 19. svangerskapsuke.

Hvis man derimot velger å vente med behandling, utføres keisersnitt så snart fosteret anses å være levedyktig, og eventuelt samtidig hysterektomi. Neoadjuvant cytostatika­behandling med mål å forlenge graviditeten til barnet er levedyktig er beskrevet, men nytte og sikkerhet er utilstrekkelig dokumentert¹³.

Videre behandling vil avhenge av sykdomsstadium.

Svangerskapsvarighet etter 24. fullgåtte uke

Behandling iverksettes så snart fosteret er ansett levedyktig og med et behandlingsopplegg som skissert over. Igjen er det viktig å presisere at slik vurdering og behandling må individualiseres og foretas i sykehus med kompetanse både innen onkologi, obstetrikk og pediatri.

Komplikasjoner

Konisering i graviditet medfører økt risiko for blødning og abort.

Pasientinformasjon

Pasientinformasjon ved prekankrøse lidelser.
I tillegg til muntlig informasjon bør pasienten få med seg skriftlig orientering og en enkel tegning som forklarer tilstanden og den planlagte behandling (Kreftforeningen har illustrert brosjyre om celle­forandringer).

Informasjonen bør inneholde

• Forklaring på hva celleforandringer er (ikke kreft)
• Hva som skal følges opp i graviditeten, kontrollen postpartum og eventuell operasjon
• Generell informasjon om konisering (se Kapittel 17 "Truende for tidlig fødsel")
• Hvorfor vi ikke gjør konisering under graviditeten
• Regresjon/progresjon er ikke avhengig av forløsningsmetode^4,14
• Prognose
• Pasientinformasjon ved cervixcancer må individualiseres
• Pasientene henvises gynekologisk onkologisk avdeling
• Behandlingsprinsippene for ikke-gravide følges så langt mulig

Emneord

• Low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL)
• High-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL)
• Cervical lesions
• Cervical cancer
• Pregnancy

Vurdering av dokumentasjon

Det er søkt i Medline og via referanser i siterte artikler. Anbefalingene er basert på pasientregistre og ekspertuttalelser (III-IV).

Litteratur

1. Occurrence of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy: A follow-up study of 109.736 women. Dnlf/NGF aug. 2003.
2. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 1: screening and management of preinvasive disease. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:3-9.
3. Veileder i gynekologisk onkologi 2009. Kapittel: Premaligne lidelser i cervix. DnL/NGF.
4. Palle C, Bangsboll S, Andreasson B. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 306-10.
5. Kjær SK, Poll P, Jensen H et al. Abnormal Papanicolaou smear: A population-based study of risk factors in Greenlandic and Danish women. Acta Obstet Gynecol Scand 1990: 69; 79-86.
6. Berggren G, Sjøstedt S. Preinvasive carcinoma of the cervix and smoking. Acta Obstet Gynecol Scand 1983: 62; 593-8.
7. Jensen KE. Environmental HPV cofactors in cervical carcinogenesis. PhD Thesis, University of Copenhagen 2012.
8. Heatley MK, Bury JP. The correlation between the grade of dyskaryosis on cervical smear, grade of cervical intraepitehlial neoplasia (CIN) on punch biopsy and the final histological diagnosis on cone biopsies of the cervix. Cytopathology 1998; 9: 93-9.
9. Jones MH, Jenkins D, Singer A. Regular audit of colposcopic biopsies from women with a mildly dyskaryotic or borderline cervical smear results in fewer cases of CIN 3. Cytopathology 1996; 7: 17-24.
10. Lundvall L. Comparison between abnormal cytology, colposcopy and histopathology during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1989; 68: 447-52.
11.  Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Human papillomavirus type distribution in cervical lesions: A meta-analysis update. Int J Cancer 2007;121:621-32.
12. Hagen B, Fiane B, Iversen OE, Onsrud M, Skjeldestad FE, Thoresen S. Nye retningslinjer for HPV testing. NGF 2005.
13. Van Calsteren K, Vergote I, Amant F. Cervical neoplasia during pregnancy: Diagnosis, management and prognosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19: 611-30.
14. Kapland JK, Dainty LA, et al. Prognosis and Recurrence Risk for patient with Cervical Squamous Intraepithelial Lesions Diagnosed during Pregnancy. Cancer (Cancer Cytopathology) 2004; 102: 228-32.