Trombocytt alloimmunisering

Anbefalinger

Det anbefales at alle kvinner som tidligere har født barn med påvist føtal/neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT), eller barn med alvorlig trombocytopeni eller hjerneblødning der FNAIT utredning ikke ble gjort, utredes for blodplateantistoffer (antistoff mot Human Platelet Antigen=HPA) i graviditeten og at hun følges ved spesialavdeling dersom hun utvikler blodplateantistoffer under svangerskapet. Vi anbefaler forløsning med keisersnitt ved et helseforetak som kan gi trombocyttkonsentrat (fortrinnsvis HPA-1bb trombocytter) dersom mor har høyt antistoffnivå. Det anbefales å behandle mor med høydose IVIG i graviditeter dersom hun tidligere har født barn med hjerneblødning på grunn av FNAIT. Det anbefales ikke å behandle mor med IVIG i graviditeten dersom hun tidligere har født barn med FNAIT, men der barnet ikke hadde hjerneblødning, heller ikke dersom anti-HPA-1a antistoffer påvises tilfeldig i graviditet. Vi foreslår at kvinner med gjentatte senaborter eller IUFD uten kjent årsak utredes mht FNAIT.

Søkestrategi

• Blodplater
• Alloantistoff
• Føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni
• Alloimmunisering
• Hjerneblødning

Definisjon

Føtal eller neonatal trombocytopeni (FNAIT) forårsaket av maternelle antistoffer rettet mot føtale/neonatale blodplater på grunn av inkompatibilitet mellom føtale og maternelle blodplateantigener. Trombocytopeni defineres når blodplatetallet er < 150x10⁹/L og alvorlig trombocytopeni/alvorlig FNAIT når blodplatetallet er <50x10⁹/L

Forekomst

FNAIT oppstår hos 1/1000 nyfødte barn¹, det vil si ca 60 barn i Norge årlig. Forekomsten av hjerneblødning pga FNAIT er ca 1:12 500-25 000 av alle nyfødte², det vil si rundt 3-5 tilfeller per år i Norge.

Etiologi/patogenese

I nesten 90 % av tilfellene har mor den sjeldne blodplatetypen HPA-1bb og barnet arvet HPA-1a typen fra far. Mor kan immuniseres og danne anti-HPA-1a IgG antistoff mot fosterets blodplater som kan passere over placenta, og føre til at fosterets blodplater blir destruert.  Alvorlig blodplatemangel gir blødningstendens og i alvorlige tilfeller oppstår hjerneblødning. Hjerneblødningene kan skje allerede i 2. trimester og fører i de fleste tilfeller til fosterdød eller overlevelse med alvorlige nevrologiske sekveler.

Risikofaktorer

Det er en sterk sammenheng mellom økende anti-HPA-1a antistoff nivå hos mor og risiko for alvorlig trombocytopeni hos den nyfødte³. Det er også vist at gutter har økt risiko for lavere fødselsvekt/SGA dersom mor har høyt nivå av anti-HPA-1a antistoff⁴. Risikoen for hjerneblødning er spesielt høy i svangerskap der mor tidligere har født et barn med hjerneblødning pga FNAIT⁵. Guttefostre synes videre å være spesielt utsatt for hjerneblødning ved FNAIT (Tiller et al, manuskript under innsending). 90 % av HPA-1a immuniserte har vevstypeantigenet HLA DRB3 01011.

Oppfølging/behandling

Kvinner som tidligere har født et barn med FNAIT, bør følges opp i svangerskapet for å se om hun danner (eller har dannet) blodplateantistoffer (som regel anti-HPA-1a). Dersom hun har blodplate-antistoffer, bør hun følges opp ved spesialavdeling. Alle gravide der anti-HPA-1a antistoff påvises, skal ta blodprøver hver 4. uke for å følge anti-HPA-1a antistoff nivå.  Ved anti-HPA-1a antistoff nivå over 3IU/mL anbefales ultralydkontroller med tanke på tilvekst, tegn på hjerneblødning (direkte visualisering av blødningen og/eller sekundær hydrocefalus) eller tegn til blødning i placenta, og forløsning med elektivt keisersnitt i ca. uke 38. Forløsning bør planlegges til et helseforetak som kan gi forlikelig trombocyttkonsentrat (fortrinnsvis HPA-1bb trombocytter) til den nyfødte ved behov. Dersom mor har lave antistoff nivåer (< 3IU/ml) kan hun føde vaginalt på vanlig fødeavdeling, men det anbefales å måle blodplatetall i navlestrengsblod hos barnet rett etter fødsel da man i sjeldne tilfeller ser alvorlig neonatal trombocytopeni også ved lave antistoffnivåer hos mor.  Dersom mor tidligere har født et barn med hjerneblødning pga FNAIT, viser studier at gjentakelsesrisikoen for hjerneblødning i senere svangerskap er nesten 80 %⁵. En ny studie av hjerneblødninger ved FNAIT fant at forekomsten av hjerneblødning i neste svangerskap etter at første barn hadde hjerneblødning, var 11 % når mor fikk IVIG behandling¹¹. Det anbefales derfor at mor tilbys behandling med ukentlig IVIG 1g/kg kroppsvekt i neste svangerskap fra rundt svangerskapsuke 20 og frem til forløsning. Tidspunkt for oppstart IVIG må også vurderes ut fra når i svangerskapet hjerneblødningen oppstod forrige gang og må startes før dette tidspunktet.

Ved blodplatetall < 35x10⁹/L hos den nyfødte, anbefales å gi trombocyttkonsentrat (10ml/kg kroppsvekt) fra HPA-1bb giver eller buffy coat konsentrat inntil forlikelig konsentrat er tilgjengelig. Blodbanken i Oslo (døgnbemannet telefon 22 11 88 69) ved Oslo universitetssykehus, Ullevål har alltid HPA-1bb trombocyttkonsentrat på lager. Ved behandlingsresistens, kan den nyfødte behandles med IVIg 1g/kg i tillegg til transfusjoner. Det bør gjøres ultralyd med tanke på diagnostikk av hjerneblødning hos alle nyfødte med alvorlig FNAIT. Nyfødte med alvorlig trombocytopeni skal ikke gis intramuskulære injeksjoner.

Diagnostikk og screening

Hittil har ingen land innført screening av gravide for å påvise anti-HPA-1a-antistoff, men slik screening anbefales i flere publikasjoner^6-8. En norsk screeningstudie har vist at tett klinisk oppfølging og forløsning med keisersnitt ca. 2 uker før termin signifikant reduserer mortalitet og morbiditet av FNAIT¹. Det er vist at vi kun diagnostiserer 14 % av alle FNAIT- tilfeller i Norge uten antenatal screening⁹. Det betyr at FNAIT i de fleste tilfeller ikke diagnostiseres før et barn er født med blødningssymptomer. Rundt halvparten av FNAIT- tilfeller oppstår hos det første barnet. Uten screening vil disse barna ikke bli overvåket under svangerskapet og heller ikke ha tilrettelagt fødested/forløsningsmåte. Det er foreløpig ikke besluttet å innføre generell blodplatetypeundersøkelse som en del av svangerskapsomsorgen i Norge.
I følge Veileder til Forskrift nr 1706 av 17. desember 2010 om godkjenning av sykehus, bruk av betegnelsen universitetssykehus og nasjonale tjenester i spesialisthelsetjenesten, kapittel 4. fra Helse og Omsorgsdepartementet, har Universitetssykehuset Nord-Norge (UNN) nasjonal behandlingstjeneste i "Avansert trombocyttimmunologi" og foretar alle utredninger der det er spørsmål om FNAIT. Påvisning av blodplateantistoff er av betydning for behandling av barnet i nyfødtperioden, og vil få betydning ved fremtidige uforlikelige graviditeter hos kvinnen. Det er også av betydning hvis kvinnen selv har behov for transfusjoner, fordi anti-HPA-1a-antistoff oftest er årsak til posttransfusjonspurpura. UNN oppfordrer til å sende inn blodprøve fra alle gravide for HPA-1 typing (Blodbanken i Oslo, OUS har også denne rutinen og har til enhver tid trombocyttkonsentrater tilgjengelig, dersom HPA-1bb mødre skulle trenge transfusjon). 
Pågående forskning har som mål å vise effekt av profylakse for å hindre immunisering¹⁰. Bruk av profylakse vil kreve blodplatetyping av alle kvinner for å identifisere risikogruppen.

Komplikasjoner

Hjerneblødning i fosterlivet og i nyfødtperioden. Lavere fødselsvekt og økt forekomst av SGA hos guttebarn er vist dersom mor har høyt nivå av anti-HPA-1a antistoffer i svangerskapet. Høy forekomst av senaborter og intrauterin fosterdød hos kvinner som har født barn med alvorlig FNAIT. Mulig økt risiko for habituell abort pga HPA-1a antistoffer, men dette er ikke godt dokumentert.

Kilder

1. Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, Golebiowska E, Randen I, Hauge R et al. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood 2007; 110(3):833-839.
2. Williamson LM, Hackett G, Rennie J, Palmer CR, Maciver C, Hadfield R et al. The natural history of fetomaternal alloimmunization to the platelet-specific antigen HPA-1a (PlA1, Zwa) as determined by antenatal screening. Blood 1998; 92:2280-2287.
3. Killie MK, Husebekk A, Kjeldsen-Kragh J, Skogen B. A prospective study of maternal anti-HPA 1a antibody level as a potential predictor of alloimmune thrombocytopenia in the newborn. Haematologica 2008; 93(6):870-877.
4. Tiller H. Platelet antibodies and fetal growth: Maternal antibodies against fetal platelet antigen 1a are strongly associated with reduced birthweight in boys. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2011; 91:79-86.
5. Radder CM, Brand A, Kanhai HH. Will it ever be possible to balance the risk of intracranial haemorrhage in fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia against the risk of treatment strategies to prevent it? Vox Sang 2003; 84(4):318-325.
6. Kamphuis MM, Paridaans N, Porcelijn L, de Haas M, van der Schoot CE, Brand A et al. Screening in pregnancy for fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia: systematic review. BJOG 2010; 117(11):1335-1343.
7. Kjeldsen-Kragh J, Husebekk A, Killie MK, Skogen B. Is it time to include screening for neonatal alloimmune thrombocytopenia in the general antenatal health care programme? Transfus Apher Sci 2008; 38(3):183-188.
8. Knight M, Pierce M, Allen D, Kurinczuk JJ, Spark P, Roberts DJ et al. The incidence and outcomes of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: a UK national study using three data sources. Br J Haematol 2011; 152(4):460-468.
9. Tiller H, Killie MK, Skogen B, Oian P, Husebekk A. Neonatal alloimmune thrombocytopenia in Norway: poor detection rate with nonscreening versus a general screening programme. BJOG 2009; 116(4):594-598.
10. Kjeldsen-Kragh J, Ni H, Skogen B. Towards a prophylactic treatment of HPA-related foetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Curr Opin Hematol 2012; 19(6):469-474.
11. Tiller H, Kampheuis MM, Flodmark O et al. Fetal intracranial haemorrhage caused by fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an observational cohort study of 43 cases from an international multicentre registry. BMJ Open, 2013;3