32. Intrauterin fosterdød

Anbefalinger

• Det anbefales at diagnosen intrauterin fosterdød (IUFD) stilles ved ultralyd og bekreftes av to leger
• Det anbefales at årsak søkes med en utfyllende undersøkelse av mor, fosteret og placenta
• Det foreslås uselektert basisutredning i følge en liste av anbefalte undersøkelser
• Det foreslås at det går kortest mulig tid imellom død og utredning
• Det anbefales obduksjon av fosteret
• Det anbefales nøye informasjon til foreldre angående hvor viktig obduksjon er i utredelsen av årsak

Søkestrategi

Søk i Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), The Perinatal Society of
Australia and New Zealand (PSANZ), Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (DSOG), Svensk förening för obstetrik og gynekologi (SFOG), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO).

Definisjoner

Dette kapittelet er tenkt å gi hjelp ved utredning av årsaken til intrauterin fosterdød (IUFD) etter fullgåtte 22 (≥ 22+0) svangerskapsuker eller > 500 g og omhandler i hovedsak de tilfeller der det ikke har vært tegn til liv før fødselsstart¹. Alle fødsler/aborter etter utgangen av 12. svangerskapsuke skal meldes til Medisinsk fødselsregister.

Forekomst

Dødfødsler etter 22 uker/500 g utgjorde i Norge i 2010 3,7 dødsfall per 1000 fødsler². Dødfødsler utgjør halvparten til to-tredjedeler av perinatal mortalitet i vestlige land³. I 3. trimester forekommer hovedtyngden av dødsfall antepartum. Risiko for IUFD øker gradvis fra 36 uker⁴. Internasjonalt har det vært gradvis nedgang i dødfødselsrater i vestlige land frem til 2000⁵, men uendrede rater etter det i mange land⁶. Det har vært størst nedgang i intrapartum dødsfall og dødsfall på grunn av misdannelser og maternell sykdom. Dødfødsler av ukjent årsak har også gått ned, men utgjør like stor andel av dødfødsler som før.

Etiologi/patogenese

De vanligste årsakene til IUFD i høyinntektsland er placenta patologi (29 %) (for eksempel morkakeløsning eller morkakesvikt med intrauterin veksthemming), infeksjoner (12 %), navlesnorskomplikasjoner (9 %), maternell sykdom (7 %) (for eksempel diabetes, hypertensjon eller intrahepatisk kolestase), misdannelser eller kromosomavvik (6 %), intrapartum patologi (3 %) (i hovedsak asfyksi), og føtal patologi (4 %)⁷. I 20-30 % av tilfellene forblir dødsårsaken ukjent^7,8.
Transplacentære infeksjoner assosiert med IUFD er cytomegalovirus (CMV), syfilis, parvovirus B19, listeria, rubella, toksoplasmosis, herpes simplex (HS), coxsackievirus, leptospira, Q-feber, Lyme sykdom og malaria. De mest vanlige oppadstigende infeksjonene som årsak til IUFD i industrielle land er E. coli, klebsiella, gruppe B-streptokokker, enterokokkus, mykoplasma/ ureoplasma, H. influensa og klamydia⁹.

Risikofaktorer

IUFD har en rekke ulike årsaker, med ulike risikofaktorer¹⁰

• Svangerskap med veksthemming
• Andre placentakomplikasjoner
• Mors alder over 35 - 40 år
• Overvekt/fedme (BMI > 25)
• Tidligere dødfødsel
• Flerlingsvangerskap
• Dårlige sosioøkonomiske forhold
• Lav utdannelse
• Røyking
• Rusmisbruk
• Maternelle medisinske tilstander som diabetes/glukoseintoleranse, hypertensive tilstander, intrahepatisk kolestase, tyroidealidelser og Hb > 13,5 eller manglende fysiologisk hemodilusjon

Utredning

Diagnostikk
Diagnosen stilles ved ultralyd og bør bekreftes av to leger.

Basisutredning
Generelt er det en fordel med kortest mulig tid mellom død og prøvetaking, men dette må avstemmes i forhold til foreldrenes ønsker og behov.
Hensikten med utredning er å evaluere mors kliniske tilstand og finne dødsårsaken. Det vil være nyttig i forebyggende arbeid generelt og spesielt i veiledning til foreldre med tanke på gjentakelsesrisiko og forebygging/oppfølging i senere svangerskap⁹.

Det er viktig å forstå at et unormal prøvesvar ikke alltid er forklaringen på dødfødselen. Det er derfor viktig med utfyllende undersøkelse selv om det tilsynelatende er en åpenbar årsak (f.eks. ved en åpenbar årsak som massiv placentaløsning kan det også være en misdannelse til stede). Sammenheng mellom prøvesvar og obduksjonsfunn hos fosteret bør søkes.

Obduksjon og placentahistologi gir mest informasjon og kan bekrefte klinisk mistanke, gi tilleggsinformasjon eller endre klinisk mistanke. De siste tiårene er det blitt mer anerkjent at placentaundersøkelse, helst utført av spesialiserte patologer, gir viktig informasjon og bidrar til at færre dødsfall blir uforklarte¹¹. Prøvetaking bør være rettet mot å identifisere kjente årsaker til IUFD⁹.

Følgende liste kan være til hjelp ved utredning av IUFD og er oppdatert etter PSANZ¹² og RCOG Green-top Guideline No. 55⁹.

Basisutredning - undersøkelser som anbefales for IUFD ved diagnosetidspunkt
Anamnese og klinisk undersøkelse
Hendelser/sykdom i svangerskapet, obstetrisk historie, familiesykdommer, utenlandsreiser, sosiale forhold, røyking, rusmisbruk, medikamentbruk, infeksjonstegn, blodtrykk, trombosetegn.

Ultralyd
For bekreftelse av fosterdød. Det foreslås vurdering av fostervannsmengde, biometri samt orienterende undersøkelse av føtal anatomi. Vurder bruk av individualiserte vekstkurver (customized growth charts). Vurder utvidet undersøkelse dersom det er sannsynlig at foreldre ikke ønsker obduksjon.

Amniocentese
For mikrobiologisk undersøkelse og kromosomanalyse. Kan være eneste mulighet til å få uforurenset prøve til dyrkning. Bemerk at dyrkning ofte er negativ til tross for kliniske tegn på chorioamnionitt.

Maternell bakteriologi
Blod, urin-, cervix- og vaginal/perianalprøve til mikrobiologisk dyrkning, inklusiv chlamydia og listeria. Positive prøver er av tvilsom betydning hvis det ikke er kliniske eller histologiske tegn på chorioamnionitt.

Blodprøver

• Hemoglobin, hematokrit med maskinell diff. telling (blodstatus) og infeksjonsstatus(blødning, HELLP, sepsis, infeksjoner, kronisk sykdom)
• Koagulasjonsstatus (preeklampsi, DIC (10 % utvikler DIC de første fire ukene etter IUFD dersom barnet ikke er født)
• Nyrefunksjonsprøver (preeklampsi (urinsyre er bedre prediktor for perinatal utfall en blodtrykk))
• Leverfunksjonsprøver med gallesyre (lett forstyrrelse i leverfunksjonsprøver kan være markør for intrahepatisk kolestase, viral hepatitt, CMV og toksoplasmose i tillegg til akutt fettlever og HELLP)
• Blodsukker og HbA1c
• Tyroideaprøver: TSH, FT₄ og FT₃
• Blodtype om ikke utført tidligere og antistoffanalyse (for eksempel D og Kell) (spesielt viktig ved hydrops føtalis)
• Blodplatetyping og blodplateantistoffer (alloimmun trombocytopeni hos fosteret kan forårsake intrakraniell blødning)
• Kleihauer-Betke*(eller andre metoder med samme formål): Måler føtale blodlegemer i mors blod (indikerer føto-maternell blødning, som kan være ”silent”). Bør gjøres før fødsel siden føtale blodlegemer forsvinner fort ut av mors blod etter forløsning
• Antifosfolipid antistoffer (antikardiolipin- og anti β2 glykoprotein 1 antistoffer og lupus antikoagulant. IUFD er en av kliniske kriterierfor antifosfolipid antistoff syndrom (APS)¹³
• Maternell serologi: Virusscreening (parvovirus B19, rubella, CMV og herpes simplex), toksoplasmose og Syfilis. Sammenligne med prøver tatt i tidlig svangerskap hvis tilgjengelige. Andre på indikasjon, f.eks. hvis utenlandsopphold

Basisutredning - prøver som tas etter fødselen
Morkake

• Detaljert makroskopisk undersøkelseog beskrivelse av placenta og navlesnor, eventuelt med bilder
• Mikrobiologisk dyrkning (allmenn dyrkning/listeria)(tas i mellom chorion og amnion)
• Biopsi fra placenta (ca. 1 cm i diameter fra den føtale siden i nærheten av navlesnorfestet for å unngå å få med maternelt vev) og hinner til kromosomanalyse (legges på saltvann). Det er størst sannsynlighet for en vellykket kromosomanalyse fra fostervann (82-92 %), men vevsprøve fra hinner og placenta øker sannsynligheten for vellykket analyse. Spesielt viktig hvis amnoicentese ikke er gjort
• Histologisk undersøkelse Morkake, hinner og hele navlestrengen sendes. Sendes fersk

Barn

• Ytre beskrivelse (med vekt og lengde) og klinisk fotografering (bilder som viser fram detaljer i barnets ytre utseende), i tillegg til bilder til foreldrene. Det anbefales at barnet undersøkes kort tid etter fødsel av helst to helsearbeidere (jordmor, gynekolog, sykepleier eller neonatolog) og ytre utseende og kjønn beskrives detaljert i journal. Dette kan være viktig for patologen særlig dersom det drøyer mellom fødsel og undersøkelse. Spesielt viktig hvis foreldrene ikke ønsker obduksjon. Det foreslås at barnets ytre undersøkes (hvis tilgjengelig) av perinatalpatolog, neonatolog eller barnelege dersom det ikke blir utført obduksjon
• Obduksjon. Det anbefales at foreldrene informeres nøye om hvor viktig obduksjon er og om at den gir mer informasjon om dødsårsak i forhold til andre undersøkelser. Skriftlig informasjon til foreldre er en fordel. Se for øvrig ”Veileder ved obduksjon av fostre og barn, kapittel 4 og 5¹⁴
• MR- undersøkelse. Anbefales kortest mulig tid etter fødsel dersom foreldre ikke ønsker obduksjon
• Røntgen skjelettundersøkelse. Alternativt til MR
• Mikrobiologisk undersøkelse fra øre og svelg
• Blodprøver fra navlestreng eller barnets hjerte (hvis ikke mulig å få navlestrengsblod) til mikrobiologi, infeksjonsparametrer, blodstatus, blodtype og antistoffer, analyse av kjente genetiske sykdommer (samme prøve som tas av nyfødte; Følling med mer) og eventuelt kromosomanalyse (om det ikke er gjort amniocentese eller tatt placentabiopsi
• Hælsenebiopsi til kromosomanalyse (om det ikke finnes noe annet materiale til kromosomanalyse (se kommentar om kromosomanalyser senere))

Innsamling av materiale/forsendelse til patolog
Det kan ta flere døgn fra død/fødsel til fosteret ankommer patologisk avdeling. Derfor er det viktig at kliniker sikrer materiale til genetiske og mikrobiologiske undersøkelser og celler til dyrkning med henblikk på metabolske sykdommer. Det er større sannsynlighet for vellykkede undersøkelser jo kortere tid fra fødsel til prøve tas. Forsendelse til patologisk anatomisk avdeling bør skje så fort som mulig. Barnet skal, etter obduksjon, være i en slik tilstand at det kan vises foreldrene (se ”Veileder ved obduksjon av fostre og barn” fra 2004 angående informasjon om hvordan en obduksjon av barn/fostre foregår¹⁴). Viktig at fullstendige, relevante kliniske opplysninger om mor og far, det aktuelle svangerskap og evt. tidligere svangerskap gis til patologen.

Basisutredning – prøver som tas 8-12 uker postpartum

• Fastende glukose og glukosebelastning dersom forhøyet HbA1c ved diagnosetidspunkt
• Antifosfolipidantistoffer (lupus antikoagulant, anticardiolipin- og anti β2 glykoprotein 1 antistoffer) dersom positive ved diagnosetidspunkt. Diagnostiske kriterier for APS tilsier positive prøver ved to anledninger med minst 12 uker i mellom, i tillegg til kliniske kriterier¹³. Profylakse med heparinpreparater i tillegg til albyl-E anbefales kvinner med habituelle aborter (>3) som fyller laboratoriekriterier for APS. Det er usikker effekt, men mangelfull evidens, av heparinprofylakse blant kvinner med APS og andre placentarelarerte svangerskapskomplikasjoner (en enkel fosterdød etter uke 10, IUGR eller preeklampsi)
• Fastende homocystein dersom leppe/gane spalte, neuraltube defekter eller hjertefeil. Ved positiv prøve undersøkes det for MTHFR genmutasjon

Tilleggsundersøkelser -prøver foreslått tatt på indikasjon

• Trombofiliscreening. Diskuterbart siden sammenheng mellom arvelige trombofilier og IUFD er svak. Det er påvist svak sammenheng mellom fosterdød og Faktor V Leiden-mutasjon, men usikkerhet rundt sammenheng med andre arvelige trombofilier. Derfor er det usikkert hvorvidt screening for arvelige trombofilier er til nytte for pasientene. Av evidens som foreligger er det ikke påvist at antikoagulasjonsprofylakse forbedrer svangerskapsutfall¹⁵. I nye ACCP guidelines er screening for arvelige trombofilier hos kvinner med tidligere svangerskapskomplikasjoner ikke anbefalt¹⁵
• Maternal anti-Ro og anti-La ved hydrops, endomyokardial fibro-elastosis eller AV-node kalsifisering funnet ved obduksjon. Identifiserer skjult autoimmun sykdom hos mor
• Urin for narkotikascreeningved mistanke om narkotikamisbruk
• Fars blod for kromosomanalyse ved translokasjon hos foster, føtal aneuploidi eller mistanke om kromosomfeil og kromosomanalyse fra foster er mislykket

Tilleggsnotater
Kromosomanalyse(dyrkning av levende celler)
Det er beste muligheter for vellykket kromosomanalyse fra amnionvæske, dernest (i rekkefølge etter mulighet for vellykket analyse) fra placentabiopsi, hjerteblod, hælsene og hud. Preparatene må ikke fikseres. Det foreslås at det primært foretas amniocentese. Dersom det ikke lykkes eller det er sterkt misfarget fostervann anbefales placentabiopsi eller hælsenebiopsi som tredje alternativ. Det ønskes i utgangspunktet bare et prøvemateriale. Dyrkning av celler med full karyotyping gir mest informasjon. Dersom dyrkning mislykkes eller det er for lite materiale kan det gjøres polymerase chain reaction (PCR) analyse for trisomi 13, 18 og 21. Diskuter med genetiker/laboratorie/fostermedisiner ved mistanke om konkrete genetiske sykdommer.

Bestemmelse av kjønn
Det kan være vanskelig å registrere riktig kjønn, spesielt ved ung gestasjonsalder. Men det er viktig og dersom kjønn ikke blir registrert velger fødselsregisteret automatisk gutt. Det anbefales at barnet undersøkes av to personer.
Til hjelp: gutter vokser sammen bak penis, hvilket piker ikke gjør, men de har en smal spalte bak klitoris.
Ved usikkerhet angående barnets kjønn kan hurtig kromosomanalyse anbefales ved bruk av kvantitativ fluorsent PCR (QF-PCR).

*Omregning av føtal blodtap ut i fra Kleihauer-Betke test
Andel (%) føtale erytrocytter i mors blod omregnes til andel (%) av barnets totale blodvolum. Dette gjøres for en gjennomsnittlig kvinne slik: (( % føtale erytrocytter) x 3200)/fostervekt i kilo. Blodtap estimert til 20 % av fosterets blodvolum anses å være alvorlig nok til å forårsake død.

Tiltak/behandling/forløp/oppfølging

Forløsningsmetode/induksjon avhenger av cervixmodning og mors tilstand. Amniotomi, oksytocin og prostaglandiner i forskjellige tilberedninger er aktuelt. 80 % går i spontan fødsel i løpet av 72 timer. Se kapittel ”Cervixmodning/induksjon av fødsel”.

I 2012 har FIGO anbefalt følgende doser misoprostol¹⁶ (ikke hvis tidligere keisersnitt):
IUFD 18-26 uker: 100 µg vaginalt hver sjette time, maks 4 ganger.
IUFD >26 uker: 25 µg vaginalt hver sjette time eller per oralt annen hver time.

Laktasjonshemming vurderes (f.eks. cabergolin (Dostinex^®)).

Litteratur

1. WHO. ICD-10: International statistical classification of diseases and related heath problems-instructional manual. Geneva, Switzerland. 2004. World Health Organsization.
2. Årstabeller fra Medisinsk fødselsregister 2010. Folkehelseinstituttet, Divisjon for epidemiologi. 2012.
3. Cnattingius S, Stephansson O. The epidemiology of stillbirth. Semin Perinatol 2002; 26(1):25-30.
4. Helgadottir LB, Skjeldestad FE, Jacobsen AF, Sandset PM, Jacobsen EM. Incidence and risk factors of fetal death in Norway: a case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand 2011; 90(4):390-397.
5. Kalter H. Five-decade international trends in the relation of perinatal mortality and congenital malformations: stillbirth and neonatal death compared. Int J Epidemiol 1991; 20(1):173-179.
6. Woods R. Long-term trends in fetal mortality: implications for developing countries. Bull World Health Organ 2008; 86(6):460-466.
7. Flenady V, Middleton P, Smith GC, Duke W, Erwich JJ, Khong TY et al. Stillbirths: the way forward in high-income countries. Lancet 2011; 377(9778):1703-1717.
8. Froen JF, Arnestad M, Frey K, Vege A, Saugstad OD, Stray-Pedersen B. Risk factors for sudden intrauterine unexplained death: epidemiologic characteristics of singleton cases in Oslo, Norway, 1986-1995. Am J Obstet Gynecol 2001; 184(4):694-702.
9. RCOG Green-top guideline No. 55. RCOG. 2012.
10. Helgadottir LB. Intrauterine fetal death: classification and risk factors. ISBN 978-82-8264-347-4. Universitetet i Oslo, Medisinsk fakultet. 2012.
11. Flenady V, Froen JF, Pinar H, Torabi R, Saastad E, Guyon G et al. An evaluation of classification systems for stillbirth. BMC Pregnancy Childbirth 2009; 9:24.
12. Flenady V, King J, Charles A, Gardener G, Ellwood D, Day K et al. PSANZ Clinical Practice Guideline for Perinatal Mortality.Version 2.2. Brisbane. 2009.
13. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
14. Veileder ved obduksjon av fostre og barn. 2004. Den norske patologforening.
15. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e691S-e736S.
16. International Federation of Gynecology and Obstetrics