33. Cervixmodning/induksjon av fødsel

Litteratursøk

UpToDate, The WHO Reproductive Health Library, Royal College of Obstetricians & Gyneacologists, American College of Obstetricians and Gynecologists, Cochrane database, Kunnskapssenteret, FIGO, Misoprostol.org, danske og svenske retningslinjer.

Definisjoner og teori

Induksjon av fødsel

Kunstig igangsetting av fødselen ved svangerskapslengde >24+0 uker, der det grunnet maternell eller føtal indikasjon er ønskelig å avslutte svangerskapet, og hvor det ikke foreligger kontraindikasjoner mot vaginal fødsel.

Cervixmodning

Prosessen der en lang, fast, lukket cervix forvandler seg til en kortere, mykere og åpnere cervix. Hos gravide skjer dette fysiologisk mot slutten av svangerskapet.

Teorien bak cervixmodning

Den eksakte mekanismen som fører til cervixmodning er ikke kjent. Før i tiden trodde man at cervixmodning ble forårsaket av rier. Nå heller man til at cervixmodning er en inflammatorisk prosess som fører til at cervix blir myk, kortere og åpner seg.

Man tror at økt prostaglandindannelse forårsaker omsettingen og reguleringen av kollagen i cervix. Mifepriston (antiprogesteron)har også en modningseffekt på cervix og stimulerer uteruskontraksjoner.

Cervixmodning tar tid. Den fysiologiske cervixmodningsprosessen kan inndeles i fire stadier, men flere stadier kan foregå parallelt:

• Cervixvevet blir mykt ved at kollagenfibrenes mengde og struktur endrer seg. En langsom prosess, som antas å foregå over dager/uker
• Modning av vevet ved at prostaglandinkaskaden aktiveres. Dette stadiet foregår raskere og antas å ta timer/dager
• Livmorhalsen dilaterer seg i løpet av timer
• Etter fødselen gjenoppbygges vevet i cervix tilbake til den opprinnelige strukturen

Epidemiologi

Ifølge tall fra Medisinsk fødselsregister (MFR) for året 2011, ble 19 % av alle fødsler indusert. Dette er trolig lavere enn den reelle forekomsten. I 2008 ble 15,1 % av alle fødsler i Norge indusert. I statistikken fra MFR 2011 ble 11 % av fødslene indusert med prostaglandin, 5,3 % med amniotomi, 2 % med oksytocin og 3,4 % med annen metode (kateter?).

Indikasjoner og kontraindikasjoner

Induksjon av fødsel bør foretas når fordelene for mor eller barn antas større enn risikoen ved å fortsette svangerskapet.
Steroider for lungemodning skal gis ved induksjon før 34 fullgåtte uker. Kfr. kapittel 23 i ”Veileder i fødselshjelp 2014: ”Truende for tidlig fødsel”.
Alle induksjoner bør ha en indikasjon, og indikasjonsstillingen bør være dokumentert i journalen.

Indikasjoner

• Overtidig svangerskap (sterk anbefaling)
• Preeklampsi/hypertensjon/PIH (Pregnancy Induced Hypertension) (sterk anbefaling)
• Diabetes mellitus (sterk anbefaling)
• Intrauterin tilveksthemning (forslag)
• Vannavgang >24 timer uten oppstart av rier (sterk anbefaling)
• Tvillingsvangerskap (sterk anbefaling)
• Polyhydramnion/oligohydramnion (anbefaling)
• Svangerskapskolestase (forslag)
• Andre medisinske/sosiale indikasjoner

Kontraindikasjoner

• Alvorlig preeklampsi der forløsning innen kort tid ikke kan forventes
• Tegn på føtal distress ved CTG-registrering eller doppler hvor man har grunn til å tro at fosteret ikke har tilstrekkelige ressurser til å tåle fødsel (Evidensnivå III)
• Annen kontraindikasjon for vaginal forløsning

Vesentlig ved induksjon er vurdering av cervix modningsgrad (se vedlegg 1 ”Skjema for fødselsinduksjon”). Merk at Bishop’s Score ble i sin tid utviklet for induksjon av multipara uten svangerskapskomplikasjoner (Bishop EH. Pelvic scoring for elective induction. Obstet Gynecol 1964). 50 år senere er den fortsatt det mest brukte verktøyet verden rundt til å vurdere induksjonsmetoden. En forenklet metode med bare tre variabler har nylig vært brukt på å vurdere cervix før induksjon av nullipara (Laughon SK et al. Using a simplified Bishop score to predict vaginal delivery. Obstet Gynecol 2011). Det anbefales å bruke en høyere poengsum som grense for ”moden cervix” hos førstegangsfødende, enn hos flergangsfødende ved bruk av Bishop’s Score med 5 variabler.

Poengsum		≥8: moden cervix hos nullipara (Bishop’s score med 5 variabler)
		≥6: moden cervix hos multipara (Bishop’s score med 5 variabler)

Pasientinformasjon

Det er viktig at den gravide i forkant får informasjon om behandlingen og forventet forløp ved modning av cervix/induksjon av fødsel. Det anbefales at fødeavdelingen lager skriftlig pasientinformasjon tilpasset sykehusets rutiner (se vedlegg 2 ”Pasientinformasjon fødselsinduksjon”).

Journalnotat

Det skal journalføres når fødselen induseres. Det anbefales at fødeavdelingen lager en standard mal for induksjon (se vedlegg 3 ”Mal for fødselsinduksjon”).

Modning av cervix
Metoder

Alternativer

Rekkefølgen er ikke uttrykk for prioritering. På den enkelte avdeling må man beslutte hva som skal være hovedmetode og rekkefølgen av eventuelle øvrige metoder.

Mekanisk tøyning av cervix/”stripping”/hinneløsning (Evidensnivå I)

Mekanisk tøyning av cervix (”stripping of the membranes”) forårsaker økt phospholipase A2- og prostaglandin F_2α aktivitet. Ved vaginalundersøkelse innfører man inn pekefingeren gjennom indre mormunn og løsner fosterhinner fra nedre uterinsegment ved at man dilaterer cervix med sirkulære bevegelser. Tøyning av cervix kan utføres mens kvinnen ligger på undersøkelsesbenk eller i benholdere i GU-stol. Det er ukjent hvor lenge man må tøye cervix for å modne cervix. Stripping av hinner kan med fordel gjøres ved svangerskapskontroller etter termin (sterk anbefaling).

Komplikasjoner

Ubehag for kvinnen og litt blødning er vanlig ved denne metoden.

Bruk av ballongkateter i cervix, f.eks latex Foleykateter 18-22 Ch (BARD^®) eller Cervical Ripening Balloon (Cook^®) (Sterk anbefaling)

Modning av cervix med kateter har fått en renessanse de siste år. Denne metoden ble tilsidesatt da prostaglandiner ble tatt i bruk uten at det noen gang var vist at prostaglandiner var tryggere eller mer effektive. Fordi man nå er mer bekymret for fødselsinduksjon med prostaglandiner etter tidligere keisersnitt pga. risiko for uterusruptur, har interessen for kateterinduksjoner økt. Randomiserte kliniske studier som sammenligner kateter mot prostaglandiner viser at kateter er like effektivt som prostaglandiner til å indusere fødsel (I). Induksjon med kateter har flere tilleggsfordeler fremfor prostaglandiner. Det er lavere risiko for hyperstimulering av uterus med kateter og lavere risiko for mekoniumavgang fra foster (II). Kvinner trenger ikke nødvendigvis innleggelse eller overvåking av fosteret, dersom ikke svangerskapet ellers har tegn til patologi. Mekanismen for cervixmodning er ikke kjent, men man har fremmet teorien om at lokal vevsnekrose forårsaket av trykk fra kateteret igangsetter prostaglandin-kaskaden.

• Vaginalvask med klorhexidin har ikke vist forebyggende effekt mot infeksjon
• Foleykateter Ch. 18-22/Cook^® cervical ripening balloon føres gjennom cervix forbi indre mormunn. Kan enklest gjøres ved hjelp av selvholdende spekel og korntang. Ikke grip cervix med kuletang pga. risiko for rift og blødning
• Fyll ballongen med 40-50 ml NaCl. Dersom ballongen ligger i cervix, vil kvinnen ofte få smerter umiddelbart. Trekk da ut noe av væsken og skyv kateteret litt lenger inn.
• Trekk forsiktig i kateteret for å være sikker på at ballongen ligger på plass og ikke i cervicalkanalen. Transvaginal ultralyd kan brukes for å bekrefte riktig plassering.
• Fest kateteret uten stramming med tape til kvinnens lår ved bruk av Foley
• Kateteret kan ligge inne 24-36 timer

Komplikasjoner

De svenske studiene indikerer ikke større risiko for amnionitt ved kateterinduksjoner når PROM foreligger, men maksimal innleggelsestid for kateter i studiene har vært 24 timer. Mer kortvarig kateterinduksjon anbefales dersom det foreligger PROM (12-24 timer) (forslag).

Følgende muligheter foreligger etter ballonginnleggelse (24-36 timer)

• Kvinnen har født
• Kvinnen har fått rier og er i fødsel
• Fostervannet har avgått, ikke rier
  • Induksjon med prostaglandin eller oxytocin
• Ikke vannavgang eller rier
  • Moden cervix → amniotomi
  • Umoden cervix → videre modning med prostaglandin

Induksjon med prostaglandin (Sterk anbefaling)

Intravaginal applikasjon av misoprostol: vaginalinnlegg (Misodel^®/Ferring) og tablett(Cytotec^® tabletter/Pfizer, Angusta^® tabletter/Azanta AS)

Misoprostol er en syntetisk prostaglandin E1-analog som har tilsvarende virkningsmekanisme som dinoproston (Minprostin^®, Pfizer) endocervical gel og (Prostin E2^®, Orifarm) vaginaltablett. Misodel^® vaginalinnlegg er nå registret i Norge til ”induksjon av fødsel hos kvinner med umoden cervix, fra uke 36 i svangerskapet, hvor induksjon er klinisk indisert”. Se Felleskatalogen for dosering og bruk. Angusta^® 25 µg misoprostol tabletter har indikasjon ”cervical maturation or full-term childbirth induction, especially in cases of immature uterine neck cases, provided there are not fetal or maternal complications”. Preparatet må foreløpig søkes på SLV-skjema for registreringsfritak (august 2014). Preparatet Cytotec^® er ikke registrert på indikasjonen modning av cervix/induksjon av fødsel av Pfizer. I Norge er det fortsatt Cytotec^® som brukes ved mange sykehus i stedet for andre prostaglandiner. Misoprostol er mer effektiv til modning av cervix med hensyn til induksjon av fødsel (I) og har mye kraftigere modningseffekt på cervix nærmere termin, sammenlignet med i tidlig graviditet og hos ikke-gravide. Misoprostolkapsler på ca 25 µg lages fra Cytotec^® ved flere større norske sykehusapotek. Dosering: Misoprostol (Cytotec^®) 25 µg i bakre fornix. Samme dose kan gjentas hver 4. - 6. time dersom regelmessig riaktivitet ikke er etablert (sterk anbefaling).

”Up To Date” (august 2014) anbefaler vaginal misoprostol som anbefalt metode, basert på en Cochrane Review fra 2010 (Hofmeyer GJ, Gülmezoglu AM, Pileggi C). WHO har i 2011 gjennomgått Cochrane reviewer fra 2010, 2006 (Alfirevic Z, Weeks A) og 2004 (Muzonzini G, Hofmeyer GJ) om misoprostol og fødselsinduksjon og konkluderer at peroral lavdose misoprostol (20-25 µg hver 2. time) er tryggere og mer effektiv enn vaginal misoprostol. Vaginal misoprostol i doser over 25 µg er mer effektiv enn andre metoder for fødselsinduksjon men er forbundet med større risiko for hyperstimulering av uterus (I).

Intracervikal applikasjon av prostaglandin E2/PGE2 – dinoproston (Minprostin^®endocervicalgel, Pfizer)
I følge pakningsvedlegg fra produsenten er det denne måten preparatet skal doseres. Dosering: 0,5 mg. Samme dose hos førstegangs- og flergangsfødende. Kan gjentas etter seks timer. Maks dose 1,5 mg/døgn. Intracervical PGE2 gel har vist seg i studier å være mindre effektiv til induksjon sammenlignet med intravaginal applikasjon (Evidensnivå I).

Intravaginal applikasjon av PGE2 gel (Minprostin^® gel) i bakre fornix
Dette er en doseringsmåte utenfor godkjenningsområdet fra produsenten. Det er gjort flere studier som har sammenlignet forskjellige doser intravaginal applikasjon av PGE2 gel I-II).

Det tidligere doseringsregime i Veileder for Obstetrikk er basert på noen få studier fra 1990-tallet og vi anbefaler heller induksjon med misoprostol, som er bedre undersøkt og dokumentert.

Intravaginal applikasjon av PGE2 tablett (Prostin E2^® vaginaltablett Orifram)
Dosering: 1 tablett à 3 mg. Kan gjentas etter seks timer. Maks dose 9 mg/døgn.

Komplikasjoner

Hyperton riaktivitet (overstimulering) av uterus kan forekomme ved induksjon med alle prostaglandiner. Prostaglandin gitt ved moden cervix er forbundet med økt risiko for hyperstimulering (I). Uterusruptur kan forekomme. Ved tidligere keisersnitt og tidligere operasjoner på uterus bør kateter være første valg for induksjon (III).

Andre alternativer

Amniotomi hvis mulig (cervix >2 cm), Bishops score fortrinnsvis >5 hos multipara, fortrinnsvis >7 hos nullipara. Hvis ingen riaktivitet etter en til tre timer, stimuleres med oksytocinintravenøst. Amniotomi eventuelt etterfulgt av oksytocin anbefales som første valg ved moden cervix (III).

Oksytocin intravenøst

Komplikasjoner

Amnionitt og hyperton riaktivitet kan forekomme ved amniotomi/oksytocininduksjon.

Overvåkning (gjelder både ved bruk av oksytocin og PGE)

• CTG-registrering før modning/induksjon
• Ny CTG-registrering, eventuelt STAN, ved endring i forløpet som begynnende riaktivitet eller vannavgang. Deretter intermitterende, evt. kontinuerlig overvåkning

Komplikasjoner

Hyperton riaktivitet (fem eller flere kontraksjoner per 10 minutter): Risiko 1-5 %

Behandling

Atosiban (Tractocile^®, Ferring Pharmaceuticals A/S) 7,5 mg/ml, 0,9 ml (hetteglass) = 6,75 mg i.v. over minst ett minutt eller
Inj. terbutalin (Bricanyl^®, AstraZeneca) (0,5 mg/ml) 0,25-0,5 mg subkutant eller 0,25 mg intravenøst

Induksjon ved senabort/intrauterin fosterdød

Metode: Før svangerskapsuke 24: (sterk anbefaling) 200 mg mifepriston (Mifegyn^®, Mifepristone) per os. 36-48 timer senere: 800 µg misoprostol vaginalt. Dette er 4 stk. 200 µg tabletter misoprostol (Cytotec^®, Pfizer) (ikke det samme som 25 µg kapsler misoprostolCytotec^® til fødselsinduksjon). Om kvinnen ikke får rier skal det etter 3 timer gis 400 µg misoprostol (dvs. 2 stk 200 µg tabletter Cytotec^®) peroralt eller sublingualt og hver tredje time deretter til hun får rier.

Ved svangerskapsuke 24 til uke 26: (sterk anbefaling) 200 mg mifepriston (Mifegyn^®, Mifepristone) per os. 36-48 timer senere: 100 µg misoprostol vaginalt. Om kvinnen ikke får rier skal det etter tre timer gis 100 µg misoprostol peroralt eller sublingualt og hver tredje time, maksimalt fire doser. Dersom kvinnen fremdeles ikke får rier må det vurderes om forholdene ligger til rette for amniotomi og stimulering med oksytocin. Oksytocin gis vanligvis i dobbel styrke. Amniotomi vurderes individuelt - tilbakeholdenhet ved umoden cervix og forventet lang induksjonstid.

Svangerskapsuke 27-43: (forslag) Vurdere modenhetsgraden av cervix. 25 µg misoprostolvaginalt hver 6. time eller 25 µg misoprostol per oralt hver 2. time. Vurdering etter seks doser dersom ingen effekt. Kan vurdere vanlig induksjonsprosedyre med ballongkateter, misoprostol (25 µg kapsler hver 6. time), eller amniotomi.

Kilder

1. Leppert PC. Anatomy and physiology of cervical ripening. Clin Obstet Gynecol 1995;38:267-279.
2. Gülmezoglu AM, Crowther CA, Middleton P, Heatley E. Induction of labour for improving birth outcomes for women at or beyond term. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No.: CD004945. DOI: 10.1002/14651858.CD004945.pub3.
3. Mozurkewich EL et al. Methods of induction of labour: a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth 2011;11:84.
4. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Clinical Guideline "Induction of labour" (CG70). Sist aksessert 19.07.12.
5. American Congress of Obstetricians and Gynecologists: ACOG issues revision of labor induction guidelines. 2009.07.21. Sist aksessert 19.07.12.
6. Fisch JM, English D, Pedaline S, Brooks K, Simhan HN. Labor Induction Process Improvement. Obstet Gynecol 2009;113: 797-803.
7. Crane J, Leduc L, Farine D, Hodges S, Reid GJ, van Aerde J. Induction of labour at term. SOGC Clinical practice Guidelines 2001; 107:1-12.
8. Kunnskapssenteret : Rapport fra Kunnskapssenteret nr. 3 – 2009: Misoprostol ved igangsetting av fødsel
9. Misoprostol in obstetrics and gynaecology - Clinical Guidelines. Sist aksessert 19.07.12.
10. Elati, A. and A.D. Weeks. The use of misoprostol in obstetrics and gynaecology.BJOG 2009. 116: p. 61-69.
11. Wing DA, Lockwood CJ, Barss VA. Principles of labor induction. UpToDate 2012. Sist aksessert 20.09.12.
12. Abdel-Aleem H. Misoprostol for cervical ripening and induction of labour: RHL commentary 2011. the WHO reproductive Health Library; Geneva: World Health Organization.
13. Hofmeyr, G.J. and A.M. Gulmezoglu. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour.Cochrane Database Syst Rev, 2003(I): p. CD000941.
14. Kelly, A.J., J. Kavanagh, and J. Thomas. Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of labour at term. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. CD003101.
15. Murthy, K., et al.. Trends in induction of labor at early-term gestation.Am J Obstet Gynecol, 2011. 204; 435 e1-6.
16. Mauldin, J.G. and R.B. Newman. Prior cesarean: a contraindication to labor induction?Clin Obstet Gynecol, 2006. 49(3): 684-697.
17. Weeks AD, Fiala C, Safar P. Misoprostol and the debate over off-label drug use. BJOG 2005; 112: 269-272.
18. Pennell CE, Henderson JJ, O`Neill MJ, McCleery S, Doherty DA, Dickinson JE. Induction of labour in nulliparous women with an unfavourable cervix: a randomised controlled trial comparing double and single balloon catheters and PGE2 gel. BJOG 2009;116:1443-1452.
19. Prager M, Eneroth-Grimfors E, Edlund M, Marions L. A randomised controlled trial of intravaginal dinoprostone, intravaginal misoprostone and transcervical balloon catheter for labour induction. BJOG 2008;115:1443-1450.
20. Roberts, L.M., et al.. Misoprostol to induce labour: A review of its use in a NSW hospital. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2007. 47; 291-296.
21. Weeks, A., et al.. Misoprostol for induction of labor with a live fetus. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 2007. 99:194-197.
22. Austin, S.C., L. Sanchez-Ramos, and C.D. Adair. Labor induction with intravaginal misoprostol compared with the dinoprostone vaginal insert: a systematic review and metaanalysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2010. 202; 624.e1-624.e9.
23. Calder, A.A., et al.. Induction of labour in nulliparous and multiparous women: a UK, multicentre, open-label study of intravaginal misoprostol in comparison with dinoprostone.BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2008. 115: 1279-1288.
24. Crane, J.M.G., et al.. Misoprostol compared with prostaglandin E2 for labour induction in women at term with intact membranes and unfavourable cervix: a systematic review*. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2006. 113: 1366-1376.
25. Souza, A.S.R., M.M.R. Amorim, and F.E.L. Feitosa. Comparison of sublingual versus vaginal misoprostol for the induction of labour: a systematic review. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2008. 115: 340-1349.
26. Fox, N.S., et al.. Intravaginal misoprostol versus Foley catheter for labour induction: a meta-analysis.BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2011. 118: p. 647-654.
27. Boulvain M, Irion O, Marcoux S, Fraser W. Sweeping of the membranes to prevent post-term pregnancy and to induce labour: a systematic review. BJOG 1999;106:481-485.
28. de Miranda E, van der Bom JG, Bleker OP, Rosendaal FR. Membrane sweeping and prevention of post-term pregnancy in low-risk pregnancies: a randomized controlled trial. BJOG 2006; 113: 402- 408.
29. Lalitkumar S, Bygdeman M, Gemzell-Danielsson K. Mid-trimester induced abortion: a review. Hum Reprod 2007; 13: 37-52.
30. Misoprostol Recommended Dosages 2012.
31. Gemzell-Danielsson K, Lalitkumar S. Second trimester medical abortion with midepristone-misoprostol and misoprostol alone: a review of methods and management. Reproductive Health Matters 2008; 16:162-172.