Norsk gynekologisk forening

NY Veileder i fødselshjelp (høring) 2020

Preterm fødsel

Trond M. Michelsen, OUS, Rikshospitalet, (trmi1@ous-hf.no)
Øystein Bergøy, Stavanger universitetssykehus
Liv Ellingsen, OUS, Rikshospitalet
Claus Klingenberg, neonatolog, Universitetssykehuset Nord-Norge
Astri Lang, neonatolog, OUS, Rikshospitalet
Nils-Halvdan Morken, Haukeland universitetssykehus
Kjell Å. Salvesen, St. Olavs hospital
Katrine Sjøborg, Sykehuset Østfold, Kalnes
Ragnhild Støen, neonatolog, St. Olavs hospital
Tiril Tingleff, OUS
16. februar 2020

Anbefalinger
 
Anbefaler: Steroidbehandling for å redusere morbiditet og mortalitet
Lungemodning med steroider (betametason) gis ved truende fødsel mellom 230 og 336 uker. Individuell vurdering mellom 225 og 230 etter konferanse med obstetrikere og neonatologer der mor skal forløses.
 
Anbefaler: Tokolyse for steroideffekt og transport til riktig nivå
Tokolyse gis ved truende fødsel mellom 230 og 336 uker når det ikke foreligger kontraindikasjoner. Hensikten med tokolyse er å utsette fødsel slik at fosteret kan få effekt av lungemodning med steroider og/eller bli transportert til sykehus på rett nivå.
 
Anbefaler: Progesteronbehandling til kvinner med risiko
Progesteron kan gis fra 16 til 34 uker til kvinner med tidligere spontan preterm fødsel <34 uker og til kvinner med kort cervix (ultralydmål <25 mm ved både singleton og flerlingesvangerskap).
 
Foreslår: Magnesiumsulfat ved truende for tidlig fødsel
Magnesiumsulfat kan redusere risikoen for cerebral parese hos for tidlig fødte barn. Behandlingen kan gis når fødsel forventes innen 24 timer ved svangerskapsvarighet 230 til 316 uker.
 
Foreslår: Cerclage etter individuell vurdering ved høy risiko
Cerclage bør brukes hos et fåtall kvinner etter individuell vurdering. Sikker gevinst har kvinner som har flere hendelser med senabort eller for tidlig fødsel, der årsaken antas å være cervixinsuffisiens.
 
Foreslår ikke: Cervikalt pessar for å forebygge preterm fødsel
Cervikalt pessar har ikke vist bedre effekt enn placebo i metaanalyser og foreslås ikke brukt for å forebygge preterm fødsel.
 
Anbefaler ikke: Sengeleie ved truende for tidlig fødsel
Sengeleie er ikke dokumentert som effektiv behandling og anbefales ikke.
 
 
Søkestrategi
 
Det er utført ikke-systematiske litteratursøk i Pubmed, McMaster Plus og Cochrane-databasen. I tillegg er Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) guidelines, Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (DSOG) og svenske retningslinjer benyttet.
 
 
Definisjoner
 
For tidlig fødsel er fødsel før 370 uker.
Truende for tidlig fødsel er en uklar klinisk diagnose som inkluderer tilstander som kort cervix, rikelige kynnere, for tidlige rier, spørsmål om vannavgang etc.
Cervixinsuffisiens defineres som 2. trimester abort eller fødsel som følge av livmorhalsens manglende evne til å holde på graviditeten uten forutgående riaktivitet og uten annen kjent årsak.
Ultralydpåvist kort cervix defineres som cervix <25 mm før uke 24.
 
 
I dette kapittelet bruker vi en behandlingsmessig avgrensing av truende for tidlig fødsel
1.     Svangerskapsvarighet mellom 230 og 336 uker
2.     Regelmessige rier (mer enn 2 rier per 10 minutter) + minst en av følgende:
a)   Cervixpåvirkning 
1. Cervix forkortet ved transvaginal ultralyd (<25 mm)
2. Cervix palperes kort og myk
3. Cervix åpning palpatorisk
       b) Vannavgang (se ”Preterm vannavgang (pPROM) og primær vannavgang ved/nær                       termin (PROM)”)
 
 
Forekomst/epidemiologi
 
Forekomsten av for tidlig fødsel (<370 uker) i Norge er noenlunde stabil omkring 6% (1).
 
 
Etiologi/patogenese
 
Ukjent. Ca. 40 % skyldes infeksjon og mindre enn 10 % skyldes cervixinsuffisiens.
 
 
Risikofaktorer
 
Viktigst er tidligere for tidlig fødsel. Bruk av risikofaktorer til å forutsi for tidlig fødsel har liten nytteverdi på grunn av lav sensitivitet og høy falsk positiv rate (2) (IV).
 
 
Diagnostikk
 
·      Vaginal inspeksjon med bakterieprøve.
·      Vaginal ultralyd – måling av cervixlengde.
·      Eventuelt eksplorasjon – ikke ved vannavgang.
·      Eventuelt fibronektintest. Det er ikke vist helsemessig gevinst (lavere perinatal mortalitet, økt svangerskapsvarighet eller fødselsvekt) ved bruk av fibronektintest. Det foreligger for få randomiserte studier til at man kan anbefale rutinemessig bruk (3) (Ia).
·      Andre tester som Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) test og Placental alpha microglobulin-1 (PAMG-1) test er så langt lite brukt, men kan bli aktuelle i fremtiden (4,5).
·      CTG-registrering etter indikasjon og svangerskapsvarighet.
·      Klinisk bedømming av riaktivitet.
·      Ultralyd av fosteret (leie, fostervannsmengde, føtometri evt. blodstrømsmålinger).
·      Urinprøve (stix og urindyrkning).
 
 
Tiltak/behandling/forløp/oppfølging
 
Kvinner med truende for tidlig fødsel innlegges i sykehus på rett nivå
Vi anbefaler at kvinner med truende ekstremt for tidlig fødsel fra uke 225 innlegges regional fødeavdeling der det finnes kompetanse til å vurdere risiko for preterm fødsel på bakgrunn av mors og fosterets helsetilstand, vurdere riktig tidspunkt for prenatale steroider samt informasjon av foreldrene før eventuell aktiv behandling av barnet ved uke 230.
Ved truende ekstrem preterm fødsel (før uke 28) bør det være tett dialog mellom obstetriker og nyfødtlege for å optimalisere forholdene rundt fødsel med tanke på nyfødtmedisinsk beredskap, og om mulig planlegge fødselen til dagtid. Det bør tilstrebes felles samtale med foreldre for å sikre entydig informasjon.
 
Steroidbehandling
Lungemodning med steroider gir redusert morbiditet og mortalitet (6) (Ia). Behandling gis ved truende fødsel mellom 230 og 336 uker. Det anbefales individuell vurdering mellom 225 og 230 etter konferanse med obstetrikere og neonatologer der mor skal forløses fordi det tilbys aktiv behandling ex utero fra 230.
 
Effekten i form av redusert risiko for mortalitet inntrer allerede få timer etter første dose, og redusert risiko for alvorlig hjerneblødning etter 24 timer. Maksimal effekt på reduksjon av lungesykdom (RDS) inntrer etter 48 timer (24 timer etter andre dose steroider). Steroider bør derfor gis selv om fødselen kan forventes før andre dose. Etter syv dager er det minimal gjenværende effekt av første kur med steroider.
 
Bakgrunnen for anbefalingen er den oppdaterte Cochrane rapporten fra 2017 (6). Denne metaanalysen inkluderer relativt få barn født før uke 26 og ingen barn født før uke 24. Bruken av prenatale steroider før uke 24 understøttes imidlertid av observasjonsstudier. Metaanalyse av observasjonelle data viser at eksponering for antenatale steroider gir redusert morbiditet og mortalitet også hos barn født før uke 25 (7).
 
Fremgangsmåte
Betametason (Celeston Chronodose â) 12 mg i.m., som gjentas etter 24 timer. Det er ikke vist effekt av å fremskynde andre dose til 12 timer etter første dose (8,9).
 
Gjentatt behandling: En andre kur (12 mg i.m. som gjentas etter 24 timer) kan vurderes dersom det er minst syv dager siden siste steroiddose, svangerskapslengden er under 34 uker, pasienten har truende preterm fødsel og det er sannsynlig at fødsel vil inntreffe innen syv dager (10) (Ia). Ved gjentatt behandling er det ikke vist reduksjon i perinatal mortalitet, intraventrikulær blødning eller systemiske infeksjoner for barnet de første 48 timene etter fødsel. Det er derfor viktig å gi første steroiddose til riktig tid (10-12).
 
Bivirkninger
Det er ikke vist økt risiko for infeksjoner hos mor ved bruk av antenatale steroider (6) (Ia). Vær oppmerksom på betametason-indusert leukocytose hos mor. Kan gi hyperglykemi hos gravide diabetikere (tett kontroll av blodsukker, evt. øke insulindosering). CTG-forandringer (nedsatt variabilitet og reaktivitet) kan ses og er mest uttalt to til fire dager etter behandling (13). Det er vist forbigående reduserte fosterbevegelser ettersteroidbehandling. Randomiserte kliniske studier har vist en sammenheng mellom antall steroiddoser og redusert fødselsvekt og hodeomkrets hos barnet hvis det gis gjentatte kurer (>2) med steroider (14,15) (Ib). Langtidsstudier har vist mulig risiko for insulinresistens hos voksne som ble eksponert for antenatale steroider (16).
 
 
Tokolyse
 
Bruk av tokolyse reduserer andelen som føder innen 24 timer, 48 timer og syv dager. Andelen som føder for tidlig (dvs. før 30 uker, 32 uker eller 37 uker) reduseres ikke statistisk signifikant etter bruk av tokolyse. Bruk av tokolyse reduserer ikke perinatal eller neonatal mortalitet eller neonatal morbiditet (17) (Ia). Hensikten med tokolyse er å utsette fødsel i noen døgn (Ia) slik at fosteret kan få effekt av lungemodning med steroider og/eller bli transportert til sykehus på rett nivå.
 
Indikasjon
 
Truende fødsel ved svangerskapslengde mellom 230 og 336 uker. Tokolyse <23 uker anbefales ikke.
Kontraindikasjoner
Tokolyse bør ikke gis ved mistanke om
1. Morkakeløsning
2. Chorioamnionitt
3. Truende asfyksi
4. Alvorlig preeklampsi eller eklampsi
 
Behandlingsalternativer
Atosiban (Tractocileâ) og nifedipin (Adalatâ) anses som likeverdige alternativer
En metaanalyse har vist at nifedipin er et bedre tokolytikum enn atosiban, og en annen at nifedipin har bedre effekt enn placebo (18,19). En fordel med nifedipin er at det doseres peroralt. Ulempen er at det ikke er registrert som tokolytikum, og det er ikke konsensus om behandlingsregimet. Atosiban er mer kostbart og må gis intravenøst. Det har imidlertid få bivirkninger og er innarbeidet i mange norske avdelinger.
 
1. Atosiban (20)
Første dose
Atosiban 7,5 mg/ml, 0,9 ml (hetteglass 0,9 ml) = 6,75 mg i.v. over minst ett minutt.
 
Etterfølges umiddelbart av kontinuerlig infusjon
Atosiban 7,5 mg/ml, (hetteglass 5 ml). 10 ml, dvs. 2 hetteglass, fortynnes med NaCl
0,9 %, Ringer eller glukose 5 %.
Konsentrasjon på 0,75 mg/ml oppnås ved å trekke 10 ml fra 100 ml infusjonspose og erstatte dette med 10 ml konsentrat.
a) Høydoseinfusjon i 3 timer: 18 mg/time = 24 ml/time.
b) Lavdoseinfusjon: 6 mg/time = 8 ml/time.
 
Atosibaninfusjon gis vanligvis i 24 timer. Maksimal total varighet av behandling: 48 timer.
Maksimal total dose atosiban: 330 mg.
 
2. Nifedipin (5)
Dosering
Nifedipin 20 mg tabl. initialt. Deretter gis nifedipin 10-20 mg tabl. 3-4 ganger daglig. Anbefalt maksimaldose per dag er 60 mg (5) (IV). Døgndoser over 60 mg er assosiert med 3-4 ganger økt risiko for bivirkninger (hypotensjon, oppkast, flushing, hodepine, kvalme) (21) (Ia).
 
3. Indometacin (22) (Indocid â)
Individuell vurdering som singelterapi. Kan også brukes i tillegg til atosiban. Bør ikke gis > 48 timer (prematur lukning av ductus arteriosus, oligohydramnion) og bør ikke brukes etter 31-32 ukers svangerskapslengde (23).
 
Dosering
Indometacin 100 mg supp. som engangsdose, deretter 50 mg x 3 per os i inntil 48 timer.
 
Kontraindikasjoner
Ulcussykdom, astma, alvorlig nyresykdom, oligohydramnion.
 
 
Antibiotikabehandling
 
DSOG (før uke 35+0) og RCOG (før uke 37+0) anbefaler antibiotika til kvinner med preterm fødsel uten vannavgang for å forebygge GBS-infeksjon. På denne bakgrunn kan antibiotikabehandling vurderes til kvinner i etablert preterm fødsel. Forslag til behandling:
Benzylpenicillin (Penicillin®) 1,2 g (2 mill. IE) x 6 intravenøst inntil fødsel. Se også kapitlet om GBS. For antibiotikabehandling ved vannavgang, se kapitlet om PPROM og PROM.
 
Profylakse
 
Progesteron
En ny metaanalyse og nordisk guideline konkluderer med at progesteron reduserer preterm fødsel både hos kvinner med kort cervix (95 færre tilfeller per 1000 kvinner som behandles) og ved tidligere preterm fødsel (73 færre tilfeller per 1000 kvinner som behandles) (24). Dette funnet støttes av en Cochrane-oversikt fra 2013 (25). To systematiske oversiktsartikler med metaanalyser har vist effekt av progesteron hos risikokvinner, med reduksjon av for tidlig fødsel, neonatal morbiditet og perinatal mortalitet (26,27) (Ia). Cochrane-oversikten fra 2017 påpeker at det foreligger begrenset informasjon vedrørende langtidseffekter for barnet, og at det trengs flere studier vedrørende oppstartstidspunkt, administrasjonsmåte og dosering av progesteron (26).
Tvillinggravide med kort cervix synes å ha effekt av progesteron (28), mens tvillinggravide generelt (dvs. uten opplysninger om cervixlengde) ikke ser ut til å ha effekt av progesteron (26).
 
 
1.     Risikogrupper som kan behandles
1.     Gravide med singelton og kort cervix (<25 mm)
 
2.     Gravide med flerlinger og kort cervix (<25 mm)
 
3.     Gravide med tidligere preterm fødsel
 
 
2.     Progesteronbehandling anbefales ikke ved
·      PPROM
·      Kvinner som er i etablert fødsel
 
Progesteronbehandling:
Vaginalt naturlig progesteron, enten som 90 mg gel (Crinone â) eller 100 mg vaginaltablett (Lutinus â). Det ser ut som 90-100 mg gitt som en kveldsdose er like effektiv som høyere doser.
 
Vi anbefaler behandling fra 16 til 34 uker.
 
Kvinner med tidligere spontan preterm fødsel før 34 uker bør tilbys cervixmåling ved 16-24 uker. Gravide som er undersøkt tilfeldig eller på grunn av symptomer på truende preterm fødsel og som får påvist kort cervix (ultralydmål <25 mm) før 32 uker, tilbys progesteronbehandling.
 
Tilsvarende gjelder for flerlingesvangerskap.
 
Magnesiumsulfat
Magnesiumsulfat har ikke dokumentert effekt som tokolytisk medikament (29) (Ia) Administrasjon av magnesiumsulfat til kvinner med truende preterm fødsel kan redusere risikoen for cerebral parese hos barnet (30,31). Magnesiumsulfat kan derfor gis til kvinner med truende for tidlig fødsel hvor fødsel forventes innen 24 timer og svangerskapsvarighet er 230 til 316 uker. Foreliggende metaanalyser inkluderer kun kvinner fra svangerskapslengde 240.
Dosering varierer i ulike studier og må forankres i lokale prosedyrer. Studier indikerer at magnesium har gradvis økende effekt fra bolusdosen er gitt og full effekt etter fire timer. En time etter at magnesium er seponert er effekten borte. Følg eventuelt dosering som ved behandling av eklampsi, se kapittel 28 Hypertensive svangerskapskomplikasjoner. Magnesiumsulfat for nevroproteksjon kan gis uavhengig av pluralitet, årsak til preterm fødsel, paritet eller forventet forløsningsmetode. Behandling gis inntil fødsel, men maksimalt 24 timer og gjentas ikke. Overvåkning etter gjeldende lokale retningslinjer. Forsiktighet må utvises ved samtidig behandling med kalsiumantagonist (30-32).
 
Sengeleie
Sengeleie er ikke dokumentert som effektiv behandling og anbefales ikke (33) (Ia).
 
Cervikal cerclage
Bruken av cerclage for å forhindre for tidlig fødsel er omdiskutert. Det finnes Cochrane reviews, metaanalyser og randomiserte studier med til dels motstridende resultater (34-36). En oppsummering av litteraturen er tilgjengelig i en Sandbjerg guideline om cerclage og (Arabin) pessar fra april 2018 (www.dsog.dk/obstetrik).
 
Vaginal cerclage anlegges i spinalanestesi eller narkose ad modum Shirodkar eller McDonald. McDonald er vanligst fordi den er lettere å legge og fjerne. Det er ikke vist forskjell mellom metodene, og valg av metode overlates til operatør. Anbefalt tidspunkt for elektiv vaginal cerclage er 12-14 uker. Cerclage bør ikke legges etter 24 uker. Det er ikke evidens for rutinemessig bruk av perioperativ tokolyse eller antibiotika. I Norge brukes ikke-resorberbar multifilament, flettet sutur (Mersilene) eller ikke-resorberbar monofilament (Ethilon). Det er ikke vist forskjeller mellom suturtypene. Vaginal cerclage anbefales fjernet ambulant ved 36-37 uker. Tråden fjernes tidligere ved etablerte rier, PPROM eller mistanke om chorioamnionitt
 
Abdominal cerclage kan anlegges ved laparotomi eller laparoskopi. Det er ikke vist forskjeller i preterm fødsel eller perioperative komplikasjoner, men generelt gir laparoskopi kortere liggetid og mindre smerter ved de fleste gynekologiske operasjoner og derfor anbefales laparoskopi. Abdominal cerclage anbefales lagt før graviditet. Vi anbefaler abdominal cerclage til kvinner med anamnestisk cervixinsuffisiens og tidligere manglende effekt av vaginal cerclage og kvinner med barneønske som har gjennomgått trachelektomi. Ved abdominal cerclage må mor forløses med keisersnitt, som planlegges ved 37-38 uker.
 
Nytteverdi av cerclage ved tvillingsvangerskap er ikke dokumentert (37).
 
Vi anbefaler cerclage til et fåtall kvinner etter individuell vurdering. Sikker gevinst har kvinner som har senabortert eller født for tidlig flere ganger, der årsaken antas å være cervixinsuffisiens. Gevinst har også kvinner med singleton graviditet, tidligere preterm fødsel og kort cervix, men for disse kvinner anbefaler denne veilederen progesteronbehandling. Hvorvidt kvinner med cerclage har tilleggseffekt av progesteron er ikke kjent.
 
Cervikalt pessar
Cervikalt pessar brukes ved enkelte avdelinger (38). Nytteverdi er omdiskutert, men meta-analyser har ikke vist effekt av cervikalt pessar (39,40). Det er flere pågående studier, og litteraturen frem til 2018 er oppsummert i Sandbjerg guideline om Cerclage og Cerclage (Arabin) pessar (www.dsog.dk/obstetrik). Nytteverdi av cervikalt pessar ved tvillingsvangerskap er ikke dokumentert (41). Vi anbefaler restriktiv bruk av cervikalt pessar.
 
 
Forløsning ved preterm fødsel
 
Det er ikke dokumentert nytteeffekt av rutinemessig keisersnitt ved preterm forløsning, heller ikke ved tvillingsvangerskap, selv om studiene er små (5,42). Ved behov for operativ vaginalforløsning før svangerskapsuke 34, bør tang velges fremfor vakuum (43,44). Vi anbefaler vaginal forløsning som utgangspunkt ved preterm fødsel og hodeleie. Sectio kan vurderes ved alvorlig IUGR. Sectio kan også vurderes ved seteleie mellom 24 og 34 uker, men vaginal fødsel er ikke kontraindisert. Vurderinger omkring forløsningsmodus gjøres i samråd med kvinnen. Det vises også til kapitlet om seteleie.
 
 
Oppfølging av kvinner med høy risiko
 
Tidligere senabort eller for tidlig fødsel
Kvinner med tidligere senabort eller fødsel før 34 uker bør vurderes av spesialist i neste svangerskap. Dersom man ikke gir progesteronbehandling ut fra sykehistorien alene, anbefales ultralydmålinger av cervix (hver 2.-3. uke) fra uke 16 til 32. Dersom cervix blir kortere enn 25 mm, bør progesteronbehandling tilbys.  Kombinasjonen av fibronektintest og ultralydmålinger kan i fremtiden vise seg å gi bedre diagnostikk, men foreløpig anbefales vaginal ultralyd uten samtidig bruk av fibronektintest.
 
Koniserte
Koniserte trenger ikke spesiell oppfølging i første svangerskap etter konisering med mindre de har senabort eller for tidlig fødsel i sykehistorien, eller kort cervix ved ultralyd (se over). Vedrørende progesteron følger koniserte kvinner samme retningslinjer som andre.
 
Flerlingesvangerskap
 
Det vises til kapitlet om tvillinger.lenke
 
 
Bakteriell vaginose
 
Det er ikke holdepunkter for rutinemessig behandling av bakteriell vaginose for å forhindre preterm fødsel, selv om det kan hende at enkelte høyrisikogrupper skal behandles (45). Det vises for øvrig til kapitlet om bakterielle infeksjoner
 
 
Oppfølging etter preterm fødsel
Kvinner med gjennomgått svangerskapsdiabetes, preterm fødsel, eller intrauterin veksthemming har sammen med gruppen av kvinner med gjennomgått preeklampsi/svangerskapshyertensjon økt risiko for hjerte- og karsykdom (46-48).
Ved siden av den anbefalte screeningen for diabetes postpartum etter svangerskapsdiabetes, og den vanlige oppfølgingen i forhold til et eventuelt nytt svangerskap, foreslår vi at flytskjemaet presentert i kapittel. 28 (Hypertensive svangerskapskomplikasjoner) følges for å optimalisere hjerte- og karhelse i alle disse gruppene av kvinner med gjennomgåtte svangerskapskomplikasjoner.
 
 
Emneord
·      For tidlig fødsel
·      Steroidbehandling
·      Tokolyse
·      Cervixinsuffisiens
·      Sengeleie
·      Cerclage
·      Pessar
 
 


 
Kilder
 
1.         Folkehelseinstituttet. Svangerskapsvarighet. 2017. Accessed 08.11.2017
2.         Carroll SGS, N.J.; Nicolaides, K.H. Preterm prelabour amniorrhexis. In: Parthenon, ed. Frontiers in fetal medicine series. London: Parthenon; 1996:13-28.
3.         Berghella V, Hayes E, Visintine J, Baxter JK. Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2008(4):CD006843.
4.         Limited BPG. BMJ Best Practice - Premature labour. BMJ Best Practice2019.
5.         NICE. Preterm labour and birth. 2015. https://www.nice.org.uk/guidance/ng25. Accessed 08.11.2017
6.         Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD004454.
7.         Deshmukh M, Patole S. Antenatal corticosteroids in impending preterm deliveries before 25 weeks' gestation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018;103(2):F173-F176.
8.         Haas DM, McCullough W, McNamara MF, Olsen C. The first 48 hours: Comparing 12-hour and 24-hour betamethasone dosing when preterm deliveries occur rapidly. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006;19(6):365-369.
9.         Khandelwal M, Chang E, Hansen C, Hunter K, Milcarek B. Betamethasone dosing interval: 12 or 24 hours apart? A randomized, noninferiority open trial. American journal of obstetrics and gynecology. 2012;206(3):201 e201-211.
10.       Crowther CA, McKinlay CJD, Middleton P, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015(7).
11.       Norman M, Piedvache A, Børch K, Huusom LD, Bonamy A-KE, Howell EA, Jarreau P-H, Maier RF, Pryds O, Toome L, Varendi H, Weber T, Wilson E, Van Heijst A, Cuttini M, Mazela J, Barros H, Van Reempts P, Draper ES, Zeitlin J, Group ftEPICiER. Association of Short Antenatal Corticosteroid Administration-to-Birth Intervals With Survival and Morbidity Among Very Preterm Infants: Results From the EPICE CohortTiming of Antenatal Corticosteroids for Preterm Birth RevisitedTiming of Antenatal Corticosteroids for Preterm Birth Revisited. JAMA Pediatrics. 2017;171(7):678-686.
12.       Crowther CA, Middleton PF, Voysey M, Askie L, Zhang S, Martlow TK, Aghajafari F, Asztalos EV, Brocklehurst P, Dutta S, Garite TJ, Guinn DA, Hallman M, Hardy P, Lee MJ, Maurel K, Mazumder P, McEvoy C, Murphy KE, Peltoniemi OM, Thom EA, Wapner RJ, Doyle LW, Group P. Effects of repeat prenatal corticosteroids given to women at risk of preterm birth: An individual participant data meta-analysis. PLoS Med. 2019;16(4):e1002771.
13.       Subtil D, Tiberghien P, Devos P, Therby D, Leclerc G, Vaast P, Puech F. Immediate and delayed effects of antenatal corticosteroids on fetal heart rate: a randomized trial that compares betamethasone acetate and phosphate, betamethasone phosphate, and dexamethasone. American journal of obstetrics and gynecology.2003;188(2):524-531.
14.       Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS, Australasian Collaborative Trial of Repeat Doses of Steroids Study G. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9526):1913-1919.
15.       Murphy KE, Hannah ME, Willan AR, Hewson SA, Ohlsson A, Kelly EN, Matthews SG, Saigal S, Asztalos E, Ross S, Delisle MF, Amankwah K, Guselle P, Gafni A, Lee SK, Armson BA, Group MC. Multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth (MACS): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9656):2143-2151.
16.       Dalziel SR, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rea HH, Rodgers A, Harding JE. Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet.2005;365(9474):1856-1862.
17.       Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, Tambimuttu EG, Papatsonis DNM. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(6).
18.       Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta-analysis with an indirect comparison of randomised trials. BJOG. 2003;110(12):1045-1049.
19.       Flenady V, Wojcieszek AM, Papatsonis DN, Stock OM, Murray L, Jardine LA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Cochrane Database Syst Rev. 2014(6):CD002255.
20.       Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study G. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. BJOG. 2001;108(2):133-142.
21.       Khan K, Zamora J, Lamont RF, Van Geijn Hp H, Svare J, Santos-Jorge C, Jacquemyn Y, Husslein P, Helmer HH, Dudenhausen J, Di Renzo GC, Roura LC, Beattie B. Safety concerns for the use of calcium channel blockers in pregnancy for the treatment of spontaneous preterm labour and hypertension: a systematic review and meta-regression analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23(9):1030-1038.
22.       Reinebrant HE, Pileggi-Castro C, Romero CL, Dos Santos RA, Kumar S, Souza JP, Flenady V. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2015(6):CD001992.
23.       Vermillion ST, Scardo JA, Lashus AG, Wiles HB. The effect of indomethacin tocolysis on fetal ductus arteriosus constriction with advancing gestational age. American journal of obstetrics and gynecology. 1997;177(2):256-259; discussion 259-261.
24.       Lauenborg J, Jacobsson B, Saltvedt S, Sundtoft I, Sengpiel V, Rydelius J, Hvidman L, Rode L, Hjartardottir H, Ijas H, Tihtonen K, Morken NH, Macsali F, Michelsen TM, Bungum HF, Uldbjerg N. NFOG guideline: Progesterone for prevention of preterm birth. 2019. https://app.magicapp.org/app#/guideline/3384.
25.       Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev.2013(7):CD004947.
26.       Dodd JM, Grivell RM, CM OB, Dowswell T, Deussen AR. Prenatal administration of progestogens for preventing spontaneous preterm birth in women with a multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10:CD012024.
27.       Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O'Brien JM, Cetingoz E, Da Fonseca E, Creasy GW, Klein K, Rode L, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. American journal of obstetrics and gynecology.2012;206(2):124 e121-119.
28.       Romero R, Conde-Agudelo A, El-Refaie W, Rode L, Brizot ML, Cetingoz E, Serra V, Da Fonseca E, Abdelhafez MS, Tabor A, Perales A, Hassan SS, Nicolaides KH. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2017;49(3):303-314.
29.       Crowther CA, Brown J, McKinlay CJ, Middleton P. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2014(8):CD001060.
30.       Crowther CA, Middleton PF, Voysey M, Askie L, Duley L, Pryde PG, Marret S, Doyle LW, Group A. Assessing the neuroprotective benefits for babies of antenatal magnesium sulphate: An individual participant data meta-analysis. PLoS Med. 2017;14(10):e1002398.
31.       RCOG. Magnesium Sulphate to Prevent Cerebral Palsy following Preterm Birth. Scientific Impact Paper No 29 2011. https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/sip29/.
32.       ACOG. Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor. Obstetrics and gynecology. 2016;128(4):e155-164.
33.       Sosa CG, Althabe F, Belizan JM, Bergel E. Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2015(3):CD003581.
34.       Alfirevic Z, Stampalija T, Medley N. Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in singleton pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6:CD008991.
35.       Berghella V, Rafael TJ, Szychowski JM, Rust OA, Owen J. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstetrics and gynecology.2011;117(3):663-671.
36.       To MS, Alfirevic Z, Heath VC, Cicero S, Cacho AM, Williamson PR, Nicolaides KH, Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening G. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomised controlled trial. Lancet. 2004;363(9424):1849-1853.
37.       Rafael TJ, Berghella V, Alfirevic Z. Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2014(9):CD009166.
38.       Acharya G, Eschler B, Gronberg M, Hentemann M, Ottersen T, Maltau JM. Noninvasive cerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study. Arch Gynecol Obstet. 2006;273(5):283-287.
39.       Jin X-H, Li D, Huang L-L. Cervical Pessary for Prevention of Preterm Birth: A Meta-Analysis. Scientific Reports.2017;7:42560.
40.       Saccone G, Ciardulli A, Xodo S, Dugoff L, Ludmir J, Pagani G, Visentin S, Gizzo S, Volpe N, Maruotti GM, Rizzo G, Martinelli P, Berghella V. Cervical Pessary for Preventing Preterm Birth in Singleton Pregnancies With Short Cervical Length: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of ultrasound in medicine : official journal of the American Institute of Ultrasound in Medicine. 2017;36(8):1535-1543.
41.       Saccone G, Ciardulli A, Xodo S, Dugoff L, Ludmir J, D’Antonio F, Boito S, Olearo E, Votino C, Maruotti GM, Rizzo G, Martinelli P, Berghella V. Cervical pessary for preventing preterm birth in twin pregnancies with short cervical length: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.2017;30(24):2918-2925.
42.       Alfirevic Z, Milan SJ, Livio S. Caesarean section versus vaginal delivery for preterm birth in singletons. Cochrane Database Syst Rev. 2013(9):Cd000078.
43.       RCOG. Operative Vaginal Delivery. 2011.
44.       ACOG. ACOG Practice Bulletin No. 154: Operative Vaginal Delivery. Obstetrics and gynecology.2015;126(5):e56-65.
45.       Subtil D, Brabant G, Tilloy E, Devos P, Canis F, Fruchart A, Bissinger MC, Dugimont JC, Nolf C, Hacot C, Gautier S, Chantrel J, Jousse M, Desseauve D, Plennevaux JL, Delaeter C, Deghilage S, Personne A, Joyez E, Guinard E, Kipnis E, Faure K, Grandbastien B, Ancel PY, Goffinet F, Dessein R. Early clindamycin for bacterial vaginosis in pregnancy (PREMEVA): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet.2018;392(10160):2171-2179.
46.       Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ, Lloyd-Jones DM, Newby LK, Pina IL, Roger VL, Shaw LJ, Zhao D, Beckie TM, Bushnell C, D'Armiento J, Kris-Etherton PM, Fang J, Ganiats TG, Gomes AS, Gracia CR, Haan CK, Jackson EA, Judelson DR, Kelepouris E, Lavie CJ, Moore A, Nussmeier NA, Ofili E, Oparil S, Ouyang P, Pinn VW, Sherif K, Smith SC, Jr., Sopko G, Chandra-Strobos N, Urbina EM, Vaccarino V, Wenger NK. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women--2011 update: a guideline from the american heart association. Circulation. 2011;123(11):1243-1262.
47.       Smith GC, Pell JP, Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet. 2001;357(9273):2002-2006.
48.       Staff AC, Redman CW, Williams D, Leeson P, Moe K, Thilaganathan B, Magnus P, Steegers EA, Tsigas EZ, Ness RB, Myatt L, Poston L, Roberts JM, Global Pregnancy C. Pregnancy and Long-Term Maternal Cardiovascular Health: Progress Through Harmonization of Research Cohorts and Biobanks. Hypertension. 2016;67(2):251-260.