Norsk gynekologisk forening

Veileder i fødselshjelp (2020)

Alloimmunisering mot trombocytt-antigener (inkl FNAIT)

Heidi Tiller Heidi.Tiller@unn.no, Universitetssykehuset Nord-Norge
Birgitte Heiberg Kahrs, St Olavs hospital HF
Guttorm Haugen, OUS, UIO
Knut Bakken, Haukeland universitetssykehus
Çiğdem Akalın Akkök, spesialist i immunologi og transfusjonsmedisin, OUS
17. februar 2020

Anbefalinger 

  • Føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT) er en underdiagnostisert tilstand. Vi anbefaler at alle kvinner som føder barn med alvorlig trombocytopeni der annen årsak ikke er kjent, utredes for blodplateantistoffer (antistoff mot Human Platelet Antigen=HPA) med tanke på at barnet kan ha FNAIT.
  • Vi anbefaler at alle kvinner som tidligere har født barn med alvorlig trombocytopeni eller hjerneblødning uten kjent årsak utredes for blodplateantistoffer i graviditeten og at hun følges ved fostermedisinsk avdeling/enhet hvis det påvises blodplateantistoffer under svangerskapet.
  • Vi foreslår at kvinner med gjentatte senaborter eller IUFD uten kjent årsak utredes
    mht FNAIT
  • Det er foreløpig ikke innført nasjonal screening av gravide når det gjelder å identifisere kvinner som har den blodplatetypen (HPA-1bb) som vanligvis gir opphav til FNAIT. Det anbefales å være liberal med å utrede mor for blodplateantistoffer/ blodplatetype dersom det forekommer FNAIT eller hjerneblødning hos barn i mors familie, eller dersom mor ønsker slik utredning
  • Hvis mor har høyt antistoffnivå (>3 IU/mL) anbefaler vi forløsning med keisersnitt cirka 1 uke før termin ved et helseforetak som kan gi trombocyttkonsentrat til den nyfødte (fortrinnsvis HPA-1bb trombocytter) rett etter fødselen
  • Har hun tidligere født barn med hjerneblødning på grunn av FNAIT, anbefales å behandle mor med høydose intravenøs immunglobulin (IVIg) i graviditeten
  • Vi foreslår ingen IVIg-behandling i graviditeten dersom hun tidligere har født barn med FNAIT uten hjerneblødning
     

Søkeord for app-versjonen: Blodplater, Trombocytter, Alloantistoff, Føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni, Alloimmunisering, Hjerneblødning, FNAIT

 

 

Definisjon

Føtal og neonatal trombocytopeni (FNAIT) forårsakes av maternelle antistoffer rettet mot fosterets/ nyfødtes trombocytter på grunn av inkompatibilitet mellom føtale og maternelle blodplateantigener. Blodplatetall < 150x10^9/L defineres som trombocytopeni.

Blodplatetallet <50x10^9/L defineres som alvorlig trombocytopeni.
 

 

Epidemiologi

FNAIT oppstår hos 1/1000 nyfødte (1), det vil si ca 55 barn i Norge årlig. Forekomsten av hjerneblødning pga FNAIT er ca 1:10,000 av alle nyfødte(2), det vil si 5-6 tilfeller per år i Norge. Ca 2% av alle gravide har blodplatetypen HPA-1bb og har dermed risiko for å få et barn med FNAIT. FNAIT er underdiagnostisert i Norge(3).

 

Etiologi/patogenese

Det finnes flere ulike HPA-alloantistoffer som også kan forårsake alvorlig FNAIT. Hyppigheten av ulike HPA-alloantistoffer varierer med etnisitet. I Norge har mor i ca. 90 % av tilfellene blodplatetypen HPA-1bb og barnet har arvet HPA-1a typen fra far. Mor kan immuniseres mot fosterets trombocytter og danne anti-HPA-1a IgG antistoff som kan passere over placenta, og føre til at fosterets trombocytter blir destruert. Alvorlig trombocytopeni gir blødningstendens og i alvorlige tilfeller oppstår hjerneblødning. Hjerneblødningene kan skje allerede i 2. trimester og fører i de fleste tilfeller til fosterdød eller overlevelse med alvorlige nevrologiske sekveler(4). Ekstrakranielle blødninger kan også forekomme, men er betydelig sjeldnere enn hjerneblødning(5). Det er også vist sammenheng mellom anti-HPA-1a antistoff hos mor og lavere fødselsvekt hos barn(6). Mekanismen for denne sammenhengen er uavklart, men vi vet at anti-HPA-1a antistoff kan binde placentaceller i tillegg til trombocytter.
 
Anti-HLA (Human Leukocyte Antigen=HLA) klasse I antistoffer (vevstypeantistoffer) påvises hos minst 30% av alle kvinner som har vært gravide, og er i utgangspunktet ansett som et tilfeldig funn. Noen ganger er sterke anti-HLA klasse I antistoff hos mor det eneste funn der barnet har alvorlig trombocytopeni eller hjerneblødning. Mange rapporter og studier finner sammenhenger mellom slike antistoffer og trombocytopeni hos den nyfødte, men det er fortsatt ikke vist en sikker årsakssammenheng(7, 8). I utgangspunktet anbefales derfor ingen ekstra tiltak dersom anti-HLA klasse I antistoffer påvises hos en mor som utredes for blodplateimmunisering, utover å måle blodplatetallet i navlesnoren hos den nyfødte. Ved tidligere obstetrisk historie med alvorlig trombocytopeni eller hjerneblødning hos nyfødte foreslår vi å diskutere utredning og oppfølging med Nasjonal behandlingstjeneste for trombocyttimmunologi, fordi i noen tilfeller kan det være aktuelt å ha HLA-forlikelige trombocyttkonsentrat tilgjengelig til den nyfødte.

 

Risikofaktorer

Det er lineær korrelasjon mellom økende anti-HPA-1a antistoff-nivå hos mor og risiko for alvorlig FNAIT hos barnet. Ved maternelt anti-HPA-1a antistoff-nivå >3 IU/ml i graviditet, er sannsynligheten for at barnet har alvorlig trombocytopeni (platetall <50 x 10^9/L) ved fødsel betydelig, med sensitivitet 93 % og positiv prediktiv verdi 54 %(9). Hvorvidt et høyt anti-HPA-1a antistoff-nivå også øker risiko for hjerneblødning er fortsatt uavklart.
 
Risikoen for hjerneblødning er spesielt høy (ca. 80 %) i svangerskap der mor tidligere har født et barn med hjerneblødning pga FNAIT(10). Gjentagelsesrisikoen for hjerneblødning er rapportert å være vesentlig lavere (ca 10%) ved IVIg-behandling av mor i neste svangerskap(4). Risikoen for hjerneblødning ved tidligere barn med FNAIT uten hjerneblødning, er vesentlig lavere(4) (upubliserte norske data 1.5 % risiko). Det er ikke dokumentert at antenatal IVIg-behandling til alle kvinner som tidligere har født barn med FNAIT uten hjerneblødning er hensiktsmessig. Data fra 20 års erfaring i Norge uten slik bruk av IVIg viser at forekomsten av hjerneblødning ikke er høyere enn i land der IVIg brukes hyppigere (upublisert).

 

Diagnostikk

Nasjonal behandlingstjeneste for avansert trombocyttimmunologi ved Diagnostisk klinikk, ved Universitetssykehuset i Nord-Norge (tidligere Nasjonalt referanselaboratorium for blodplateimmunologi i Tromsø) har siden 1995 hatt landsfunksjon for høyspesialisert diagnostikk, behandling og rådgivning for immunbetingede trombocytopenier.
 
Alle tilfeller der det er/ har vært mistanke om FNAIT skal i utgangspunktet henvises til den nasjonale tjenesten.
 
Familieutredninger av FNAIT er en sentral del av tjenestens tilbud. FNAIT-diagnosen stilles ved at det påvises trombocytopeni hos barnet, samt at mor har et antistoff mot et blodplateantigen som barnet har arvet fra far. En fullverdig utredning inkluderer dermed prøvemateriale fra mor, barn og far.
 
Dersom det forventes at barnet har alvorlig FNAIT/ alvorlig trombocytopeni, gjøres forlik for å ha kompatible trombocyttkonsentrat tilgjengelig for den nyfødte. Den nasjonale behandlingstjenesten dekker denne typen transfusjonsbehov både lokalt og nasjonalt. Blodbanken i Oslo ved OUS har også denne rutinen og har til enhver tid HPA-1bb-trombocyttkonsentrater tilgjengelig.
 
For fullstendig informasjon om tjenestens tilbud, henvises det til egne nettsider Nasjonal behandlingstjeneste for avansert trombocyttimmunologi - Universitetssykehuset Nord-Norge
 

Non-invasiv prenatal testing (NIPT)

Dersom mor er HPA-1bb og har anti-HPA-1a antistoffer, kan det være klinisk relevant å vite fosterets HPA-1 type. NIPT for HPA-1 på maternelt plasma kan i slike situasjoner vurderes dersom det er aktuelt med intervensjon i svangerskap (for eksempel IVIg) eller ved forløsning (sectio). Det arbeides for å etablere et tilbud om NIPT for HPA-1a ved UNN. I mellomtiden kan prøver analyseres f.eks. ved Karolinska sykehuset i Stockholm, Sverige eller Sanquin i Amsterdam, Nederland. Kontakt den nasjonale behandlingstjenesten ved spørsmål om NIPT/ forsendelse av slike prøver.
 

Oppfølging/behandling

Kvinner som tidligere har født et barn med FNAIT, bør følges opp i svangerskapet for å se om de danner (eller har dannet) blodplateantistoffer (som regel anti-HPA-1a). Dersom kvinnen har blodplateantistoffer, bør hun følges opp ved fostermedisinsk avdeling/ enhet. Alle gravide der anti-HPA-1a antistoff påvises, bør ta blodprøver hver 4. uke for å følge anti-HPA-1a antistoff-nivå. Ved anti-HPA-1a antistoff-nivå over 3 IU/mL anbefales ultralydkontroller med tanke på tilvekst, tegn på hjerneblødning eller ekstrakranielle blødninger.
 
Dersom mor tidligere har født et barn med hjerneblødning pga FNAIT anbefales det at mor tilbys behandling med ukentlig IVIg 1g/kg kroppsvekt i neste svangerskap fra svangerskapsuke 20 og frem til forløsning. Tidspunkt for oppstart IVIg kan også vurderes ut fra når i svangerskapet hjerneblødningen oppstod i tidligere svangerskap hvis kjent, og bør da startes før dette tidspunktet.
 
Ved stor risiko for å utvikle FNAIT med hjerneblødning i nytt svangerskap kan graviditet ved hjelp av HPA-1bb sæddonor vurderes(11).
 
Forløsning med elektivt keisersnitt cirka 1 uke før termin anbefales dersom kvinnen har høyt antistoffnivå (>3 IU/mL). Dersom mor tidligere har født et barn med hjerneblødning kan noe tidligere forløsning vurderes (37-38 uker).  Forløsning bør planlegges til et helseforetak som kan gi forlikelig trombocyttkonsentrat (HPA-1bb trombocytter dersom mor har anti-HPA-1a antistoff) til barnet rett etter fødselen ved behov. Barnet bør få K-vitamin oralt og ikke som intramuskulær injeksjon, to doser med 2 mg. Den første innen 6 timer og den neste ved 4-7 dagers alder(12, 13). Dersom mor har lave antistoff-nivåer (< 3 IU/ml) kan hun føde vaginalt på vanlig fødeavdeling. Scalp elektrode for føtal overvåkning under fødselen og vakuum forløsning på vanlige obstetriske indikasjoner. Det anbefales å måle blodplatetall i navlestrengsblod hos barnet rett etter fødselen da man i sjeldne tilfeller påviser neonatal trombocytopeni også ved lave antistoff-nivåer.
 
Ved blodplatetall < 35 x10^9/L hos den nyfødte, anbefales å gi trombocyttkonsentrat (10ml/kg kroppsvekt) fra HPA-1bb giver. Om det er tegn til ICH anbefales å gi trombocyttkonsentrat dersom < 50 x10 ^9/L.  Hvis ikke HPA-1bb trombocyttkonsentrat er umiddelbart tilgjengelig, bør buffy coat trombocyttkonsentrat transfunderes i påvente av forlikelig konsentrat. Blodbanken ved Oslo universitetssykehus, Ullevål (døgnbemannet telefon 22 11 88 69) har alltid HPA-1bb trombocyttkonsentrat på lager. Ved behandlingsresistens, kan den nyfødte behandles med IVIg 1g/kg i tillegg til transfusjoner. Det bør gjøres ultralyd med tanke på diagnostikk av hjerneblødning hos alle nyfødte med alvorlig FNAIT. Nyfødte med alvorlig trombocytopeni skal ikke gis intramuskulære injeksjoner.
 
Prospektive studier viser at de fleste kvinner immuniseres i forbindelse med fødselen, og en antistoff-basert profylakse tenkt gitt etter fødsel for å hindre immunisering mot HPA-1a er under produksjon(14).

Referanser

1.         J. Kjeldsen-Kragh, M. K. Killie, G. Tomter, E. Golebiowska, I. Randen, R. Hauge, B. Aune, P. Oian, L. B. Dahl, J. Pirhonen, R. Lindeman, H. Husby, G. Haugen, M. Gronn, B. Skogen and A. Husebekk. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood 2007; 110: 833-839.
2.         M. M. Kamphuis, N. P. Paridaans, L. Porcelijn, E. Lopriore and D. Oepkes. Incidence and consequences of neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review. Pediatrics 2014; 133: 715-721.
3.         H. Tiller, M. K. Killie, B. Skogen, P. Oian and A. Husebekk. Neonatal alloimmune thrombocytopenia in Norway: poor detection rate with nonscreening versus a general screening programme. BJOG 2009; 116: 594-598.
4.         H. Tiller, M. M. Kamphuis, O. Flodmark, N. Papadogiannakis, A. L. David, S. Sainio, S. Koskinen, K. Javela, A. T. Wikman, R. Kekomaki, H. H. Kanhai, D. Oepkes, A. Husebekk and M. Westgren. Fetal intracranial haemorrhages caused by fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an observational cohort study of 43 cases from an international multicentre registry. BMJ Open 2013; 3.
5.         D. Winkelhorst, M. M. Kamphuis, L. C. de Kloet, J. J. Zwaginga, D. Oepkes and E. Lopriore. Severe bleeding complications other than intracranial hemorrhage in neonatal alloimmune thrombocytopenia: a case series and review of the literature. Transfusion 2016; 56: 1230-1235.
6.         H. Tiller, M. K. Killie, A. Husebekk, B. Skogen, H. Ni, J. Kjeldsen-Kragh and P. Oian. Platelet antibodies and fetal growth: maternal antibodies against fetal platelet antigen 1a are strongly associated with reduced birthweight in boys. Acta Obstet Gynecol Scand 2012; 91: 79-86.
7.         E. E. Lashley, T. Meuleman and F. H. Claas. Beneficial or harmful effect of antipaternal human leukocyte antibodies on pregnancy outcome? A systematic review and meta-analysis. Am J Reprod Immunol 2013; 70: 87-103.
8.         J. Dahl, E. Refsum, M. T. Ahlen, T. Egeland, T. Jensen, M. K. Viken, T. B. Stuge, G. Acharya, A. Husebekk, B. Skogen and H. Tiller. Unraveling the role of maternal anti-HLA class I antibodies in fetal and neonatal thrombocytopenia-Antibody specificity analysis using epitope data. J Reprod Immunol 2017; 122: 1-9.
9.         M. K. Killie, A. Husebekk, J. Kjeldsen-Kragh and B. Skogen. A prospective study of maternal anti-HPA 1a antibody level as a potential predictor of alloimmune thrombocytopenia in the newborn. Haematologica 2008; 93: 870-877.
10.       C. M. Radder, A. Brand and H. H. Kanhai. Will it ever be possible to balance the risk of intracranial haemorrhage in fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia against the risk of treatment strategies to prevent it? Vox Sang 2003; 84: 318-325.
11.       H. Tiller, P. Fedorcsak and B. R. Skogen. Old tools revisited give hope - new treatment option for families with a history of severe FNAIT complications. Acta Obstet Gynecol Scand 2016; 95: 486-487.
12.       B. H. Eriksen, A. Husebekk, D. Fugelseth, K. R. Salberg and R. Lindemann. A newborn with petechiae. Tidsskr Nor Laegeforen 2013; 133: 761-764.
13.       G. Lippi and M. Franchini. Vitamin K in neonates: facts and myths. Blood Transfus 2011; 9: 4-9.
14.       J. Kjeldsen-Kragh, H. Ni and B. Skogen. Towards a prophylactic treatment of HPA-related foetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Curr Opin Hematol 2012; 19: 469-474.