Norsk gynekologisk forening

Veileder i gynekologi (2021)

Habituell abort, gjentatte spontanaborter, Recurrent miscarriage (RM)

Liv Bente Romundstad, Spiren Fertilitetsklinikk (libero@klinikkspiren.no)
Nan Oldereid, Livio IVF-klinikken Oslo
Anders Einum, Haukeland Universitetssykehus
Linn Røyneland, Avtalespesialist Porsgrunn

Anbefalinger

  • Anbefaler utredning for antifosfolipid syndrom (AFS) ved 3 eller flere spontanaborter (grad 1B).
  • Anbefaler ikke antitrombotisk behandling av kvinner med 2 eller flere spontanaborter som ikke har påvist AFS eller trombofili (grad 1B)
  • Anbefaler kromosomanalyse av kvinnen og mannen ved 3 påfølgende spontanaborter (grad 1B)
     
     

ICD 10 kode

N96 Habituell abort
 

Søkestrategi

Retningslinjer baserer seg på aktuell litteratur innhentet gjennom søk i databaser som PubMed og Cochrane Library, veiledere fra RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists), ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology - Special Interest Group for Early Pregnancy), The Practice Committee of the ASRM (American Society for Reproductive Medicine) og UpToDate.
 

Definisjon

Definisjonen av gjentatte spontanaborter er omdiskutert. American Association of Reproductive Medicine (ASRM) anbefaler utredning etter to påfølgende aborter (36). European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) publiserte i 2017 en omfattende guideline om utredning og håndtering av gjentatte spontanaborter der definisjon er likt som den amerikanske (5).  I henhold til nordiske retningslinjer defineres gjentatte spontanaborter som tre eller flere etterfølgende spontanaborter før 20. svangerskapsuke med samme partner.
 

Forekomst

Prevalens rapporteres noe ulikt i forskjellige studier avhengig av definisjoner. Ved en definisjon som omfatter tre påfølgende aborter rapporteres forekomst hos 1 % av gravide (1). Primær habituell abort, dvs. 3 etterfølgende aborter uten tidligere levendefødte barn utgjør 2/3, mens 1/3 har sekundær habituell abort, dvs 3 eller flere aborter etter tidligere fødsel av levende barn.
 

Etiologi/patogenese

Selv om både epidemiologiske, kliniske og biokjemiske risikofaktorer foreligger, er etiologien ofte ukjent. To hovedhypoteser dominerer (2,3).

  1. Habituell abort er forårsaket av i hovedsak aneuploide graviditeter samt andre konsepsjonelle feil. Økt gjentagelsesrisiko kan forklares med kombinasjon av tilfeldigheter og økt risiko. Det anbefales en konservativ tilnærming og prognosen ansees svært god uten behandling.
  2. Tilstanden kan bare delvis forklares av hormonelle, endokrine, hematologiske, uterine faktorer og av kromosomfeil hos foreldre. Immunologiske maternelle faktorer er antatt å spille en årsak i abort av euploide graviditeter. Utredning og identifisering av subgrupper av kvinner hvor behandling kan bedre graviditetsutfallet betones. Slik behandling må testes ut i randomiserte kontrollerte studier  

Følgende faktorer kan være assosiert med habituell abort, men ingen oppfattes som absolutte:

  • Genetiske: For eksempel translokasjonsbærertilstand hos kvinnen og/eller mannen (2-5%) (4).  Kromosomalt avvik hos fosteret (hos omtrent 50%)1 Risikoen for kromosomavvik hos fosteret øker med økende alder hos den gravide.
  • Anatomiske: medfødte eller ervervede uterine misdannelser (2-38%) hyppigst ved 2. trimester aborter (5). Medfødte misdannelser inkluderer septat, bicorporeal (bicorn uterus) og hemi-uterus, mens erhvervede årsaker er synekier, submukøse myomer og endometriepolypper (5,6,34) Se kap. om genitale misdannelser.
  • Cervixinsuffisiens: usikker insidens, kan være årsak til 2. trimesteraborter
  • Immunologiske/autoimmune tilstander: Antifosfolipidsyndrom (AFS) (5-15%) (7)
  • Endokrine: Ubehandlet hypo/hyperthyreose og dårlig regulert diabetes (5)
  • Trombofilier: Det foreligger ingen god dokumentasjon for sammenheng mellom trombofilier og tidlig habituell abort, derimot en mulig trend mot økt risiko for dødfødsel (8). Dette er ikke bekreftet i større randomiserte undersøkelser(9)
  • Infeksiøse: Usikker betydning, anbefales ikke rutinemessig TORCH screening (10) Bakteriell vaginose kan være assosiert med risiko for 2. trimester aborter og preterm fødsel (11)
     
     

Risikofaktorer

  • Økende alder hos kvinnen 35-39 år: 25% risiko for spontan abort; ved 40-44 år: 51% risiko for spontan abort(12)
  • Økende antall aborter - etter 3 spontanaborter er risikoen for en ny spontan abort 31-33% (13)
  • Overvekt hos kvinnen med BMI >30 en risikofaktor (14)
  • Mannlige faktorer: Mannen kan være bærer av en balansert translokasjon og det kan gi ubalansert translokasjon hos fosteret.
  • Røyking både hos kvinnen og mannen er vist å øke risikoen for spontan abort, men er ikke studert i forhold til risiko for gjentatte spontanaborter. På grunn av risiko for spontanabort og komplikasjoner under graviditeten anbefales røykestopp
  • Økt DNA-fragmentering ved analyse av spermiene hos mannen kan gi en økt risiko for gjentatte spontanaborter, flere studier på denne sammenhengen er anbefalt (15)
     
     

Diagnostikk ved habituell abort

  • Generell og gynekologisk/obstetrisk anamnese inkludert familieanamnese samt gestasjonsalder ved tidligere spontanaborter og beskrivelse av tidligere graviditeter.
  • Karyotyping av paret
  • Blodprøver av kvinnen: Antifosfolipid antistoff og lupusantistoff. For å diagnostisere antifosfolipid antistoffsyndrom (APLA) skal pasienten ha to positive prøver (enten lupus antikoagulant eller kardiolipin antistoff eller begge) med minimum 12 ukers mellomrom (16)
  • Andre trombofilier: Kvinner med andre trimester aborter bør utredes for arvelige trombofilier som faktor V Leiden, protrombin genmutasjon og protein S (17). Pasienter med økt risiko for trombose bør også testes. Det anbefales derimot ikke generell testing for trombofilier i utredning av habituell abort hos asymptomatiske pasienter uten familiehistorie på DVT/LE  
  • Screening for subklinisk thyroidea dysfunksjon med antistoffer mot thyroidea peroxidase antistoffer (antiTPO) (18)
  • Cytogenetisk analyse av abortmateriale. Det kan være en viktig prognostisk faktor for utfall av nytt svangerskap. Ikke tradisjon for dette i Norge, konferer med genetisk laboratorium.
  • Vaginal 3D-ultralyd av uterus, eventuelt med saltvannsinstallasjon i uterinhulen (SIS), er førstevalg. Hysteroskopi ved usikkerhet om intrauterine forhold gir mulighet for behandling i samme seanse, men har ikke diagnostisk tilleggsgevinst ved normal ultralyd (34). MR ved mistanke om kompleks malformasjon. Laparoskopi/HSG (hysterosalpingografi) har liten plass i diagnostikken (5,19)
  • Andre immunologiske undersøkelser har liten praktisk betydning. Undersøkelse av humane leukocytt antigener, uterine NK (uNK) celler eller ulike cytokiner anbefales ikke (16)
     
     

Oppfølging/behandling

Det er mangel på kontrollerte, sammenlignbare og prospektive undersøkelser som kan danne grunnlag for evidensbaserte slutninger. Mange metaanalyser er av begrenset verdi da de inkluderer data fra små og heterogene pasientgrupper. Livsstil-faktorer (tobakk, overvekt) er sjelden kontrollert for. Kvinnens alder er en viktig parameter. Det er nødvendig med standardiserte studiepopulasjoner når behandlingsregimer skal evalueres.  Gjentatte spontanaborter er en multifaktoriell tilstand og hos mer enn 50% finner man ikke en eksakt årsak. Pasientene bør i de fleste tilfeller informeres om god prognose.
 

  • Genetisk veiledning 
    Ved påvist genetisk avvik anbefales prekonsepsjonell genetisk veiledning og evt. tilbud om prenatal diagnostikk i neste svangerskap
  • Kirurgi
    Medfødte uterine misdannelser: Hysteroskopisk reseksjon av uterinseptum har i flere observasjonsstudier vist noe færre aborter og bedre fødselsrate, men evidens er svak for habituell abort. Inngrepet innebærer liten risiko20 Det er manglende evidens for bedret utfall ved korreksjon av andre misdannelser (5,19,21,22)
    Erhvervede uterine misdannelser: Endometriepolypper kan vurderes fjernet ved habituell abort dersom de er >1 cm og ingen annen årsak påvises (23). Hysteroskopisk reseksjon med minimal instrumentering tilstrebes. Det er ikke vist bedring i fødselsrate etter reseksjon av submukøse myom eller adheranseløsning/synekier ved Asherman syndrom (5,19)
  • Cerclage
    Kan tilbys etter individuell vurdering hos pasienter med gjentatte tidligere  2 trimesterabort der cervixinsuffisiens er antatt årsak (5,20,24,25)
  • Hormonell: Det mangler vitenskapelig bevis for å anbefale bruk av progesteron, hCG og Metformin® for å øke antall levendefødte barn hos kvinner med habituell abort.
    • En subgruppeanalyse nylig rapportert at progesteron kan ha en mulig gunstig effekt gitt ved vaginalblødning og i første trimester ved påvist klinisk graviditet hos kvinner med tidligere spontanaborter (26)
      Stoffskifteforstyrrelser (hypo-/hyperthyreose) anbefales velregulert før graviditet. Anbefaler kontroll av TSH i første trimester hos kvinner med subklinisk hypothyreoidisme. TSH mellom 2,5 – 4,0 er ikke indikasjon for behandling med Levaxin. Dersom samtidig forhøyet anti-TPO kan behandling med Levaxin vurderes (5).   
  • Antikoagulasjonsbehandling  
    Det foreligger ingen god dokumentasjon for profylaktisk behandling per i dag ved uforklarlig habituell abort (6,16,27,28)
    • Ved arvelige trombofilier (faktor V Leiden, protrombin genmutasjon, protein C, S eller antitrombinmangel): Behandling med antikoagulasjon er ikke vist å bedre svangerskapsutfall ved gjentatte spontanaborter i 1. trimester med mindre det foreligger risiko for venøs trombose i tillegg (27,29). For anbefalinger til asymptomatiske gravide kvinner med trombofili vises til kapittel i Veileder i fødselshjelp.
    • Ved antifosfolipid syndrom (APS): Siste tilgjengelige Cochrane gjennomgang (30) viser 13 studier av varierende kvalitet. Kombinasjon av ufraksjonert heparin kombinert med lavdose acetylsalicylsyre er vist å redusere abortfrekvensen i forhold til acetylsalisylsyre alene. LMWH (dalteparin og enoxaparin) anses å ha samme effekt som ufraksjonert heparin og har i tillegg bedre bivirkningsprofil men effekten er ikke dokumentert. Anbefalt dosering er lavdose acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg samt LMWH i form av dalteparin (Fragmin®) 5000 eller enoxaparin (Klexane®) 40 mg daglig fra erkjent graviditet.
  • Immunterapi
    Behandling med kortikosteroider, intravenøs immunoglobulin, blodtransfusjon, leukocytt- eller lymfocyttinfusjon eller bruk av anti-TNF anbefales ikke (31).
  • Annen behandling/oppfølging
    • Assistert befruktning: Ikke dokumenterbar nytte med mindre det samtidig foreligger sekundær subfertilitet (32)
    • Støttende oppfølging: Hos kvinner med gjentatte spontanaborter uten påvist årsak, er det god prognose for fremtidig svangerskap når det blir gitt støttende oppfølging uten medikamenter. Mekanismene bak effekten av støttende behandling er uklar (33).
    • Aktivitet: Vanlig daglig aktivitet kan anbefales. Nytte av sykmelding er ikke dokumentert
    • Eventuelt gradert tilnærming med livsstilsråd og optimalisering av eventuelle kroniske sykdommer hos fastlege eller gynekolog ved første og andre spontan abort.
    • Vitamintilskudd før graviditet eller i tidlig graviditet er ikke vist å redusere risiko for spontan abort. Betydning av ulike kombinasjoner av vitaminer er ukjent (34)
       
       

Prognose

Generelt god prognose selv etter 3 tidlige spontanaborter. I 1. svangerskap er tidlig abortrisiko ca 11-13 %, økende til 24-29 % etter 2 og til 31-33% etter 3 spontanaborter (35).
 
 

Referanser

1.     Rai R, Regan L. Recurrant miscarriage. The Lancet 2006; 368: 601-609.
2.     Christiansen O B. Recurrent miscarriage is a useful and valid clinical consept.  Acta  Obstet Gynecol Scand.2014; 93: 852-856
3.     Vlaanderen W. Is recurrent miscarriage a useful clinical consept? Acta Obstet Gynecol Scand. 2014;93: 848-851.
4.     Fransen M, Korevaar JC, Leschol N et al. Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: a case-control study. BMJ 2005;331:137-41.
5.     ESHRE. Early Pregnancy Guideline Development Group. Recurrent pregnancy loss. Guideline Nov 2017.
6.     Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The use of antithrombotics in the prevention of recurrent pregnancy loss. Scientific Impact Paper 26, juni 2011
7.     Kocher O et al. Obstetric complications in patients with hereditary trombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassey: a controlled study of 5000 patients. Am J Clin Pathol 2007;127-68
8.     Dizon-Thowson D et al. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol 2005; 106:517
9.     Said JM, Higgins JR, Moses EK, Walker SP, Borg AJ et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115:5
10.  Regan L, Jivraj S. Infection and pregnancy loss. In: MacLean AB, Regan L, Carrington D, editors. Infection and pregnancy. London: RCOG Press; 2001. p. 291–304
11.  Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomized controlled trial. Lancet 2003, 361: 983-8.
12.  Nybo Andersen AM. BMJ 2000, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000; 299: 541-5.
13.  Regan L, Braude PR, Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortiom. BMJ 1989; 299: 541-5
14.  Metwally M, Saravelos SH, Ledger W, Li TC. Body mass index and risk of miscarriage in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2010; 94: 290-5.
15.  McQueen DB, Zhang J and Robins JC. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2019; Jul;112(1):54-60.e3.
16.  Bates S, Greer IA, Middeldorp S et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012, 141: e691S-e729S.
17.  Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361: 901-908
18.  Thargaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Association between thyroid autoanitibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 2011; 342:d2616
19.  DSOG. Abortus habitualis (AH) – udredning og behandling. Guideline 2018
20.  Nataša Kenda Šuster , Marco Gergolet. Does hysteroscopic metroplasty for septate uterus represent a risk factor for adverse outcome during pregnancy and labor? Gynecol Surg 2016;13:37-41.
21.  Royal College of Obstetrics and Gynecology. The investigation and treatment of couples with recur- rent first-trimester and second-trimester miscarriage. RCOG, Green-top Guideline, No 17, 2011, rev 2017
22.  Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Uterine septum: a guideline. Fertil Steril. 2016 Sep 1;106(3):530-40.
23.  Lieng M, Istre O, Qvigstad E. Treatment of endometrial polyps: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand 2010;89: 992-1002.
24.  Norsk Gynekologisk Forening. Preterm fødsel. Veileder i fødselshjelp 2020
25.  Story L, Shennan A. Cervical cerclage: an established intervention with neglected potential? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014;176: 17-19.
26.  Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cachrane Library 2013, Issue 10
27.  Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulák K et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent misscarriag. N Eng J Med, 2010; 362: 1586-1596.
28.  Clark P, Walker ID, Langhorne P, Cricton L, Thomson A, Greaves M et al. Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) Study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010, 115: 4162-4167
29.  Empson M et al. Prev of recurrent miscarriage for women with antiphosfolipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database of Sys Rev 2020
30.  De Jong P, Kaandorp S. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group 2014
31.  Wong LF, Porter TF, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 11 febr 2014
32.  Kirshenbaum M et al. Should we offer In Vitro fertilization to Couples with unexplained recurrent Pregnancy loss? J Clin Medicine 2019.
33.  Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S. Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habital abortion. Am J Obstet Gynecol 1984; 15: 140-6.
34.  Rumbold A, Middleton P, Pan N, Crowther CA. Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 19 ja 2011
35.  Stirrat GM. Recurrent miscarrige. Lancet 1990¸336:673
36.  ASRM, Practice guideline. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee poinion, Fertil Steril 2020 Mar;1133(3)533-535