Norsk gynekologisk forening

Veileder i gynekologi (2021)

Hirsutisme og androgenisering

Jan Mellembakken, OUS, jmellemb@ous-hf.no
Odrun Kleggetveit, Elvebredden gyn, Kristiansand
Mette Moen, St Olavs hospital
Mikael Hansen, Stavanger universitetssykehus
Azita Mahmoudan, Majorstuaklinikken, Oslo

Anbefalinger

Bruk Ferriman-Gallwey score til vurdering (anbefalt).
Finn diagnosen, gi adekvat behandling og se pasienten igjen etter 1 år (foreslår).
Ved andre lidelser enn PCOS, insulinresistens og NCAH, henvis til endokrinolog (anbefalt).

 

Definisjoner / ICD-10

  • L 68.0 Hirsutisme
    Vi har 5 millioner hårfollikler (1) Hirsutisme er økt vekst av terminalhår hos kvinner, Den har mannslignende utbredelse, androgen årsak og affiserer 10 % i fertil alder.
  • L68 Hypertrikose er ny, økt hårvekst hos et barn, kvinne eller mann utover det som er vanlig for referanse gruppen. Lange, fine lanugolignende hår med litt farge.  Årsaken er ofte ukjent, men kan være legemiddel eller reflektere en underliggende systemisk sykdom, ofte med inflammtorisk innslag.
  • L68.1Hypertrichosis languinosa acquisita. Brukes som tilleggskode til ”Y 43.4 Immunosuppresive legemiddel” når f. eks. organtransplanterte pasienter, utvikler generell økt hårvekst som bivirkning til et legemiddel.
    Kan også være symptom på langtkommen cancer med spredning. Oftest fra lunge og tarm. Kan også være fra nyrer, pancreas, galle, bryst, ovarier eller uterus.
  • E28.2 Polycystisk ovarial syndrom.
  • E25 Adrenogenitale forstyrrelser.
  • E25.0 Medfødte adrenogenitale forstyrrelser i tilknytning til enzymmangel.
    CAH – congenital adrenal hyperplasi og
    NCAH – non classic congenital adrenal hyperplasi (late onset CAH).
  • E25.8 Andre spesifiserte adrenogenitale forstyrrelser:
    ”D27 Godartet svulst i eggstokk”
    ”D35.0 Godartet svulst i binyrer”
    Hormonproduserende svulster som kan gi hirsutisme og eventuelt virilisering (mannslignende hårtap på hodet, dypere stemme, forstørret clitoris, økt sexlyst, økt muskelmasse, mamma atrofi).
  • N83.2 Brukes om ”Hyperreactio luteinalis” og ”Luteoma og Pregnancy”. 
    Oppstår utelukkende i svangerskap og gir testosteronverdier som hos menn med svær hirsutisme kan oppstå. Testosteronverdien normaliseres første døgn etter forløsning og hirsutismen bedres noe spontant.
     
     

Søkestrategi          

PubMed , Cochrane
 
Søkeord: Hirsutisme, androgenisering, hyperandrogenemi
 
 

Gradering av hirsutisme

  • Ferriman-Gallwey score. Gi fra 0 til 4 poeng i ni områder, totalt fra 0 til 36 poeng.   
    Se figur. Gjengitt fra Rosenfield, R.L. NEJM, 2005, 353:2578-88; med tillatelse fra NEJM.
    Verdi ≥ 5 indikerer hirsutisme hos kvinner fra Øst-Asia.                                      
    Verdi ≥ 8 indikerer hirsutisme hos kvinner fra Europa, Midt-Østen og
    India.

    OUS vil med Nordisk samarbeidsgruppe publisere hva som kan settes som cut-off for hirsutisme for nordiske kvinner. Den blir sannsynligvis nær verdien for Øst-Asia.

Hirsutisme uten hyperandrogenemi og omvendt er vanlig fordi graden av hirsutisme ikke korrelerer godt med nivået av testosteron (T). Noen har normal androgen indeks, men hirsutisme og omvendt. Hirsutisme uten hyperandrogenemi kalles idiopatisk hirsutisme. Årsaken ligger da i økt sensitivitet i huden for det nivå T kvinnen har. Sensitivitet påvirkes av antall reseptorer for androgener og graden av enzymatisk omdannelse av T til dihydro-testosteron (DHT), men også vekstfaktorer og cytokiner (2) Øst-Asiater kan være upåvirket av T, mens det er omvendt for Midt-Østen. Men når T nivået blir 2 ganger høyere enn øvre normalgrense, får de fleste hirsutisme (3)
 
 

Forekomst

  • Hirsutisme rammer opptil 1 av 7 kvinner i reproduktiv alder (4)
  • Androgener gir vekst av hår, øke diameter, pigmentering og veksthastighet
  • Østrogener hemmer start av vekst og pigmentering av hår. Øker SHBG produksjonen i lever og reduserer tilgjengeligheten for androgener til hårfollikler og annet vev
  • Hårvekst som er etablert, forsvinner i begrenset grad, selv om androgennivået senkes. Ofte er det nødvendig med laserbehandling samtidig med anti-androgen behandling
  • I puerperiet synkroniseres hvilefase i mange hårfollikler, telogen effluvium (TE) og pasienten opplever diffust håravfall på hodet. Dette restitueres innen ett år post partum. Også stress og andre hormonelle forandringer kan gi TE
     

Tre typer hår

1.     Lanugohår, dunhår i fosterlivet, hos voksne ved alvorlig anorexia nervosa og malignitet
2.     Vellus hår kommer i barnealder. De er tynne, myke, lyse, oftest < 2mm lange, ikke forbundet med fettkjertler, dekker hele kroppen, bortsett fra lepper, håndflater og fotsålene.
3.     Terminal hår er lange, tykke, stive og pigmenterte. De finnes på hodet, i ansiktet, under armene og i pubesregionen. Hos menn også på trunkus og ekstremiteter.
 

Etiologi/patogenese

  • Oftest uttrykk for androgent overskudd. Men kan også kun reflektere økt sensitivitet for den mengden T kvinnen har, og det kan være i normalområdet.
    Lav SHBG bidrar til økt mengde fritt testosteron. Det vises ved androgen
    indeks.
    • Ovarier
      1. Hirsutisme skyldes PCOS hos 80 % (4) Ca. 15 % av den kvinnelige befolkning har PCOS etter Rotterdam kriteriene. 10 % etter AE-PCOS kriteriene og 5-8 % etter NIH kriteriene (5)
    • Binyrer
      1. 30 % av PCOS pasienter har økt androgenproduksjon fra binyrene. Ukjent årsak (6)
      2. Ca. 1 % har CAH og 10 % NCAH (non-classic congenital adrenal hyperplasi.
      3. Cushing’s syndrom. Sjeldent.
    • Androgenproduserende tumor er sjeldent. De i ovariene er oftest benigne, mens i binyrene kan 50 % være maligne (7)
    • Hypofyse. Det er mulig hyperprolaktinemi kan stimulere binyrene. Meget sjeldent
    • Medikamenter med androgen effekt eller androgene bivirkninger: anabole steroider, kortikosteroider, fenytoin, levonorgestrel, norgestrel, metyldopa, minoxidil.
       

Andre androgene symptomer

    • Akne skyldes at androgener også stimulerer til økt sebumproduksjon samt plugger utførselsgangen. At noen utvikler mest hirsutisme, noen mest akne kan skyldes ulik grad av omdannelse av T til dihydrotestosteron (DHT) i talgkjertel og hårfollikkel
    • Androgen alopeci, mannlig hårtap på hodet. Kan oppstå ved høy T verdi
       
       

Risikofaktorer

  • Hirsutisme kan påvirkes av familiær (genetisk) og etnisk bakgrunn.
    • Øst-asiatiske kvinner har lav grad av kroppsbehåring.
    • I Midt-Østen er hirsutisme mest uttalt. Tyrkia, Irak, Iran
  • PCOS, overvekt, insulinresistens
    • Syd og øst-asiatisk befolkning har økt grad av abdominalfett enn kaukasere på samme BMI og derfor oftere insulinresistens, metabolsk syndrom og diabetes
       
       

Diagnostikk

Anamnese

  • Når kom symptomene
    • Utvikles gradvis over 3-10 år etter puberteten. Kan også begynne fra 20 års alder
      I pubertet kan hyperandrogenemi være bedre til diagnostikk av PCOS enn hirsutisme. Hyperandrogenemi er ofte stabil fra pubertet, mens hirsutisme kan altså utvikle seg gradvis først fra 20 årene (8) Bruk Rotterdam kriteriene for diagnose av PCOS
    • Overvekt? Insulinresistens? Insulin stimulerer ovariene til økt androgenproduksjon
    • Androgenproduserende tumor er sjeldent, 1 av 500 med hirsutisme
      • Hirsutisme er da nyoppstått og kommer raskt, det vil si 1-2 år. Finner da også betydelig libido, høy T, ofte > 2 ganger øvre normalområde. Mål også DAS
      • Rekvirer CT binyrer + MR og ultralyd ovarier. Ved ultralyd ovarier MÅ man anvende Doppler, fordi man da ser betydelig økt sirkulasjon i tumorområdet, sammenlignet med resten av ovariet. Tumor kan likevel være vanskelig/umulig å visualisere
      • Hos postmenopausale kvinner kan man ta ut ovariene dersom tumor ikke identifiseres. Da skal T falle markert 1. døgn dersom tumor var i ovariene
      • Alternativt kan venekateterisering utføres ved endokrinologisk/radiologisk avdeling for å identifisere om binyre er affisert (7). Å samle fra ovarialvene kan være risikofylt
      • Symptomene kan være: Hirsutisme, økt libido, alopeci, dypere stemme, raskere sint
      • Ved svært høye testosteron verdier og hårveksten ikke vart for lenge, kan betydelig reduksjon av hirsutisme forventes etter korrigering av hormonnivået. Eventuelt tap av hodehår kan også delvis reversere. For alvorlig androgen alopeci kan hun henvises «The Belgravia Centre-Central London Hair Loss Clinic”
      • Differensialdiagnoser: 1) Svær PCOS med uttalt insulin-resistens. 2) Hyperthecose
  • 1 av 300 PCOS pasienter har «tumorverdi» (ca. 6 nmol/l) i T, uten å ha tumor. Yngste pasient vi har sett var 12 år. Diagnosen stilles ved å gi GnRH analog som nesespray (Synarela eller Suprecur). Dersom T faller til under 50 % på 2-4 uker, har pasienten PCOS og ikke tumor.
    • Utvikler ofte uregelmessig mens og mer rikelig blødning. Ved høy T kommer ofte amenore.
    • Medikamenter
    • Slektninger
       
       

Undersøkelser

  • Ferriman-Gallwey score. Se figur 1. For å få en god evaluering bør pasienten ikke ha barbert seg siste 5 dager, ikke brukt voks siste 4 uker og ikke laser/elektrolyse siste 3 mnd, men det kan være vanskelig for pasienten å gjennomføre
  • Gyn.us. Se etter clitorishypertrofi. Økt hvis glans er > 5x5 mm (8) Stor clitoris, som 1x1 cm, tyder på langvarig, høy androgen påvirkning
  • Vaginal ultralyd. Tell antall folliker i hvert ovarium. ≥ 20 i ett ovarium er ny ESHRE definisjon på PCO (9) AMH kan ikke erstatte telling av follikler, men høye verdier indikerer PCO. Nyttig hos pasienter som er virgo
  • Hvis tumormistanke: 1) Benytt Doppler ved undersøkelse av ovariene, fordi en tumor vil ha betydelig øktsirkulasjon enn det normale ovarialvevet. 2) CT av binyrene (ikke MR)
  • Blodtrykk. BMI. Waist-hip-ratio
  • C-peptid eller glukosebelastning. Ved glukosebelastning kan også insulin måles ved fastende 0 prøve og etter 2 timer. Insulin > 700 pmol/l etter 2 timer indikerer insulinresistens. Glukose > 7,8 etter 2 timer indikerer i tillegg glukoseintoleranse. Fastende glukose 7,0 eller > 11,1 etter 2 timer er diabetes type II. Høy insulin stimulerer thecacellene i ovariene til økt testosteronproduksjon (1)
  • Hormonanalyser: Testostreron, SHBG, AMH, 17-OH-progesteron, TSH, FT4, prolaktin
    T er stabil gjennom døgnet hos kvinner. T stiger gjennom syklus og er 50 % høyere ved ovulasjon enn under mens, før den igjen faller i lutealfasen (10) (Hos menn synker T opptil 30 % fra morgenverdi og utover dagen, og bør derfor tas som morgenprøve)
  • T skal måles med massespektrometri, LC-MS/MS, da det gir eksakte svar. Gamle metoder som immunoassay gir ca. 30 % for høye verdier fordi de måler uvirksomme metabolitter
    Hormonlaboratoriene på OUS-Aker sykehus, Haukeland, St. Olav og UNN har LC-MS/MS
    Øvre normalgrense for T er 1,9 nmol/l. Øvre grense for normal androgen indeks for kvinner > 18 år er 0,3. Androgen indeks beregnes ved: T x 10/SHBG
    Man får ikke lenger publisert vitenskapelige resultater om T som ikke er målt ved LC-MS/MS
  • NCAH og PCOS er klinisk like. Synacthen test kan utføres for å diagnostisere/avkrefte CAH og NCAH når det er relevant. Det vil si ved både 1) høy T) + 2) høy 17-OH-progesteron tatt i folikkelfasen, dersom hun har syklus. Synacthentest utføres om morgenen, i løpet av 1. uke i menssyklus. (Hvis hun har > 3 mnd mellom mens, tas den hvilken som helst dag, eller lag mens med Provera). Synacthen fås på reseptfritak. Først skal pasienten ligge i 20 minutter sengeleie, for å unngå påvirkning av stress. Deretter tas 0-prøven, før Synacthen settes i.v. Observer pasienten de første 2-3 minuttene. Vi har ikke sett bivirkninger på 125 pasienter, men har adrenalin i beredskap.
    CAH kan være klinisk til stede ved fødsel og det oppdages 2-3 per år ved nyfødt screeningen som i Norge utføres sentralt på OUS. NCAH oppdages oftest etter pubertet. Ved CAH/NCAH sitter lidelsen i binyrene og ovariene skal ikke diatermeres/drilles
  • Ved klinisk mistanke om Cushing’s syndrom: Mål spyttcortisol kl. 23 x 2, eller fritt cortisol i døgnurin x 2, eller enkel deksametason suppresjonstest. Prøveutstyr til spyttcortisol fås bl.a. ved hormonlaboratoriene ved OUS og Haukeland, og større klinisk kjemisk laboratorier. Mål også Prolaktin.
     
     

Oppfølging/behandling; når det ikke foreligger samtidig barneønske

Permanent hårreduksjon

  • Laser. 3-4 behandlinger i løpet av ett år fjerner 40-80 % av hårene. Ofte trengs en til to vedlikeholdsbehandlinger i flere år. Mørk hud kan få skader pga. økt absorpsjon av energi/varme. Spør operatøren.
    Hudavdelingen ved OUS gir inntil 6 behandlinger til henviste pasienter med PCOS og alvorlig hirsutisme, men kun i ansiktet. Vanlig egenandel. Behandling av andre kroppsdeler må betales privat. Ingen refusjon fra Helfo. Sjeldent gir et NAV-kontor individuell stønad, når det argumenteres med at det er samfunns-økonomisk forsvarlig. F. eks. kvinne som isolerer seg, ikke går på skole/studier, ikke tør ha partner, vurderer suicid. Be om 30.000 kr for 3 års behandling. Som regel gir de avslag, fordi det ikke finnes refusjonsordning.
    Hirsutisme gir ofte psykososialt stress med psykologisk co-morbiditet som angst og depresjon. Behandling og at pasienten selv lærer bruk av f. eks. kognitiv terapi (CBT) er en del av en helhetlig terapeutisk tilnærming. Henvis til psykiater/psykolog (11)
  • Elektrolyse: Effektiv i øvede hender. Krever gjentatte behandlinger første år, deretter en til to årlige vedlikehold behandling i flere år. Kan kun brukes i et avgrenset område. Gi erklæring på at behandling er fysisk og psykisk nødvendig som sendes NAV før behandlingen starter, for å få dekket 90 % av utgiftene utover frikort
  • Medikamentell behandling, med start opptil seks mnd. før, og deretter samtidig med elektrolyse eller laser behandling. Gunstig for å optimalisere behandlingseffekten. Behandlingen kan fortsette noen få år etter stopp med laser
  • Kjemiske depilatoriske midler kan brukes, men kan irritere huden og forårsake dermatitt. Epilering, napping, voksing og tråd er også effektivt men smertefullt og kan føre til arrdannelse, folikulitt og hyperpigmentering (12)
  • Barbering, napping, tråd, voks og andre former for hårfjerning, øker ikke hårveksten
     

 

Medikamentell behandling

Har begrenset effekt og varer kun så lenge pasienten står på behandlingen. Hår i ansiktet har vekstfase i 4 mnd (12). Derfor kommer effekt først etter ca. 6 mnd. Deretter økende effekt 1-2 år etter oppstart (1). Med effekt menes at hår vokser langsommere, blir mykere og kan fjernes sjeldnere. Ved seponering øker hårveksten gradvis tilbake over 1-2 år.

  • P-piller er førstevalg hos fertile, normalvektige kvinner. Alle er like effektive (1,13) Øker SHBG, senker T. Generelt vil 1/3 etter seks mnd. få avtagende vekst hastighet av eksisterende hår som også blir litt lysere og mykere. Etter seponering øker hårveksten i løpet av 6 mnd. Hvis ikke tilfredsstillende effekt etter 6 mnd, legg til Spironolakton, Cyproteronacetat (C) eller Finasterin (11). (P-pille med C, har sannsynligvis for lav C dose til at C har egeneffekt. Ricardo Azziz pers.com)
  • Cyproteronacetat har samme kliniske effekt
  • Spironolakton virker anti-androgent. Hemmer androgen reseptor binding og testosteron produksjonen. Brukes istedenfor, eller i tillegg til p-piller. Ved vekt < 50 kg, 50 mg x 1. Ved vekt 50-100 kg, 100 mg x 1. Ved vekt > 100 kg, 100 mg x 2. Bør ikke bli gravid, men det er ikke grunn til å ta abort
  • Vaniqa krem. Påsmøres i ansiktet 2 ganger daglig. Vask hendene etterpå. Vaniqa bedrer effekten av samtidig laserbehandling signifikant (14)
  • Finasterid. Proscar 5 mg tbl. x 1. Kan gi mindre hirsutisme og økt hodehårvekst. Må IKKE bli gravid, guttefostre kan bli pseudohermafroditter. Gi p-pille i tillegg
  • Flutamid, antiandrogen, bør ikke brukes pga. liten fare for fatal leversvikt
  • Vektreduksjon hos overvektige er viktig for å senke insulinnivået. Hirsutisme blir ikke vesentlig bedre av å slanke seg, men det hindrer forverring
  • Ved NCAH kan man gi Prednisolon 2,5 mg x 2. Kan kombineres med p-piller eller Spironolakton
  • Metformin har en beskjeden effekt, vist ved (very-low-quality evidence) (13)
     
     

Oppfølging/behandling ved barneønske

  • Medikamentell behandling mot hirsutisme må opphøre mens man forsøker å bli gravid, er gravid eller ammer, utenom ved CAH/NCAH. Se kapittel om PCOS.
     
     

 

Komplikasjoner

  • Elektrolyse og laser kan gi sår, arr. Forbigående hypo- eller hyperpigmentering hos 15 %
     

Figur 1. Gjengitt med tillatelse av New England Journal of Medicine
 
image4afe.png
 

Referanser

1.         Yilmaz B, Yildiz BO. Endocrinology of Hirsutism: From Androgens to Androgen Excess Disorders. Frontiers of hormone research 2019;53:108-19.
2.         Araújo R, Fernandes M, Cavaco-Paulo A, Gomes A. Biology of human hair: know your hair to control it. Advances in biochemical engineering/biotechnology 2011;125:121-43.
3.         Reingold SB, Rosenfield RL. The relationship of mild hirsutism or acne in women to androgens. ArchDermatol 1987;123:209-12.
4.         Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewailly D, et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. HumReprodUpdate 2012;18:146-70.
5.         Tehrani FR, Simbar M, Tohidi M, Hosseinpanah F, Azizi F. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample of Iranian population: Iranian PCOS prevalence study. ReprodBiolEndocrinol 2011;9:39.
6.         Goodarzi MO, Carmina E, Azziz R. DHEA, DHEAS and PCOS. JSteroid BiochemMolBiol 2015;145:213-25.
7.         Kaltsas GA, Mukherjee JJ, Kola B, et al. Is ovarian and adrenal venous catheterization and sampling helpful in the investigation of hyperandrogenic women? ClinEndocrinol(Oxf) 2003;59:34-43.
8.         Blank SK, Helm KD, McCartney CR, Marshall JC. Polycystic ovary syndrome in adolescence. AnnNYAcadSci 2008;1135:76-84.
9.         Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Human reproduction (Oxford, England) 2018;33:1602-18.
10.       Bui HN, Sluss PM, Blincko S, Knol DL, Blankenstein MA, Heijboer AC. Dynamics of serum testosterone during the menstrual cycle evaluated by daily measurements with an ID-LC-MS/MS method and a 2nd generation automated immunoassay. Steroids 2013;78:96-101.
11.       Dokras A, Stener-Victorin E, Yildiz BO, et al. Androgen Excess- Polycystic Ovary Syndrome Society: position statement on depression, anxiety, quality of life, and eating disorders in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2018;109:888-99.
12.       Matheson E, Bain J. Hirsutism in Women. American family physician 2019;100:168-75.
13.       Barrionuevo P, Nabhan M, Altayar O, et al. Treatment Options for Hirsutism: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2018;103:1258-64.
14.       Lee C-M. Laser-assisted Hair Removal for Facial Hirsutism in Women: A Review of Evidence. J Chosmet Laser Ther 2018 Jun;20:140-4.