ICD-10
E 28.2 Polycystisk ovarialt syndrom
Anbefalinger
Vi anbefaler
- At man bruker de modifiserte Rotterdamkriteriene for diagnostisering av PCOS
- Vektkontroll/vektreduksjon og fysisk aktivitet er førstelinjebehandling
- Kvinner med < 4 menstruasjoner/år bør behandles med gestagener eller p-piller for å beskytte endometriet
Vi foreslår
- Man bør være tilbakeholden med å sette PCOS-diagnose på kvinner < 19 år
- Kvinner med PCOS bør screenes regelmessig for diabetes type 2 (med 1-3 års intervall, avhengig av andre risikofaktorer)
- Kvinner med PCOS bør screenes årlig for hypertensjon (med 1-3 års intervall, avhengig av kardiovaskulær risikoprofil)
Søkeord
Polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism, fertility, metformin, hirsutism, acne, co-morbitity
Litteratursøk
Anbefalingene er basert på “International evidence based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome”(1) publisert etter stor internasjonal satsning på kunnskapsbasert praksis på alle aspekter av PCOS.
Definisjon
Minst 2 av 3 kriterier skal være tilstede for å stille diagnosen PCOS:
1) oligo-anovulasjon
2) hyperandrogenisme/hyperandrogenemia
3) polycystiske eggstokker
Diagnose bør ikke stilles før 8 år postmenarche eller hos kvinner < 19 år fordi symptomatologi ved PCOS overlapper med fysiologiske fenomener i tenårene (uregelmessig menstruasjon, akne og multicystiske ovarier). Kvinnen skal ikke være gravid og hormonell prevensjon bør seponeres i 3 måneder dersom androgennivåer skal benyttes som ledd i diagnostikk av PCOS.
Utelukke andre tilstander som kan gi oligo-anovulasjon og hyperandrogenisme.
Oligo-anovulasjon
Fra 1-3 år etter menarche
- Sykluslengde < 21 eller > 45 dager
Fra 3 år etter menarche til perimenopause
- Sykluslengde < 21 eller > 35 dager - eller -
- Mindre enn 8 sykluser per år
Hyperandrogenisme
Defineres som kliniske og/eller biokjemiske tegn på hyperandrogenisme.
Klinisk hyperandrogenisme
- Voksne: Akne - eller - hirsutisme - eller - mannlig type alopesi
- Tenåringer: Alvorlig akne - eller - hirsutisme
- Modified Ferriman Gallway score (mFG) bør benyttes for å standardisere bedømming av hirsutisme.
- Bare terminalhår skal bedømmes (ikke vellushår). Hirsutisme ved mFG ≥ 4 hos nordiske kvinner, ≥ 6 hos enkelte andre etnisiteter
- Ludwig visual scale bør benyttes for å bedømme alopesi
Biokjemisk hyperandrogenisme
- Bedømming av biokjemisk hyperandrogenisme kan benyttes dersom klinisk hyperandrogenisme er usikker
- Fri testosteron index (FTI) > 0,6 FTI = (testosteron/SHBG) x 10
- Androstendion og DHEAS (dihydroepiandrosteron-sulfat) har begrenset nytte
Polycystisk ovarium
Vaginal ultralydundersøkelse med nyere apparat, transducerfrekvens ≥ 8 MHz:
- ≥ 20 follikler per ovarium mellom 2-9 mm i diameter i største snitt - eller -
- ovarievolum ≥ 10 cm3 (uten corpus luteum, cyster eller dominante follikler)
Transabdominal ultralyd
- Ovarievolum ≥ 10 cm3 per ovarium
Alder < 8 år etter menarche
- Ultralyd bør ikke benyttes på grunn av høy forekomst av multicystiske ovarier
Epidemiologi
Etiologi
Genetiske, epigenetiske, intrauterine og miljømessige faktorer bidrar til utviklingen av PCOS. Økt pulsfrekvens av GnRH stimulerer til økt frisetting av LH, slik at ovarienes androgenproduksjon øker, samt lav/normal frisetting av FSH fra hypofysen(2).
- Risikogener for å utvikle PCOS er identifisert og gjenfunnet i ulike etniske populasjoner(3)
- Prenatal androgeneksponering kan føre til økt risiko for å utvikle PCOS i de etterkommende generasjonene(4)
- Lite fysisk aktivitet, et ubalansert kosthold og rask vektøkning, særlig i tenårene, kan utløse og forverre PCOS
- Hyperandrogenisme og insulinresistens samvirker og forverrer tilstanden. Insulinresistens sees hos 2/3 av kvinner med PCOS og er vanlig også hos normalvektige kvinner med PCOS(5). Insulinresistens og medfølgende kompensatorisk hyperinsulinemi øker ovarienes androgenproduksjon ytterligere og reduserer også SHBG-produksjonen slik at andelen av fritt sirkulerende androgener øker
- Økt produksjon av binyrebark-androgener er beskrevet hos 20-30 % av kvinner med PCOS(6).
Forekomst
- PCOS er den vanligste endokrine forstyrrelsen hos kvinner i reproduktiv alder.
- Prevalens anslås til 10-15 % (7). I Norge er 14 % rapportert med bruk av Rotterdam-kriteriene (8)
- PCOS forekommer over hele verden og i alle folkegrupper, men med fenotypiske variasjoner mellom ulike etnisiteter og geografiske regioner
- Betydelig hirsutisme sees oftere hos kvinner fra middelhavsområder, Midtøsten og blant latinamerikanere.
- Mildere hirsutisme sees hos kaukasiere og øst-asiater
- BMI er høyere hos afrikanere og kaukasiere (særlig nord-amerikanere og australiere)
Diagnostikk
Baseres på de modifiserte Rotterdam-kriteriene for PCOS.
- Anamnese
- Klinisk undersøkelse
- Blodprøver - hormoner
- Ultralydundersøkelse av ovariene
Klinisk undersøkelse
- Habitus: Overvekt, sentral fedme/androgen fettfordeling/”eplefasong” (også hos normalvektige)
- Vekt, høyde, BMI, midje/hofte-ratio
- Blodtrykk
- Hirsutisme: Skjegg, bart, hår på brystkasse, mage og rygg, økt hårvekst på innsiden av lår. Benytt Modified Ferrimann-Gallway score
- Alopeci: Mannlig håravfall, viker, ”måne”, tynt hår. Benytt The Ludwig visual scale
- Hud: Vedvarende akne, acanthosis nigricans
Blodprøver - hormonprøver
- Benytt referanseverdiene til analyserende laboratorium
- P-piller seponeres minst 3 måneder før prøvetaking. NB! Man bør ikke seponere p-piller utelukkende for å sette diagnosen PCOS!
- Prøver bør tas de første 1-5 dagene i menstruasjonssyklus. Hvis sjeldne menstruasjoner tas prøvene når som helst
- Fri testosteron index (FTI) > 0,6 FTI = (testosteron/SHBG) x 10
eller biotilgjengelig testosteron
- Ved nivåer på 2x over øvre laboratoriets referanseverdier for testosteron eller ved raskt innsettende symptomer, bør andre årsaker utredes (androgenproduserende ovarial eller binyrebarktumor)
- Androstendion og DHEAS (dihydroepiandrosteron-sulfat)
- Har begrenset diagnostisk verdi for PCOS
- Kan benyttes hvis fritt testosteron ikke er forhøyet
- Prolaktin
- For å utelukke prolaktinom/hyperprolaktinemi
- Prolaktin er følsomt for stress, ta kontrollprøve hvis forhøyet
- TSH
- For å utelukke hypotyreose
- 17-OH-progesteron
- For å utelukke 21-hydroxylase-svikt/late-onset medfødt binyrebarksvikt
- Tas sammen med progesteron for å utelukke at prøven er tatt i lutealfase
- LH og FSH
- Ingen diagnostisk nytte for PCOS
- Tas eventuelt i forbindelse med fertilitetsutredning
- S-AMH
- Kan per i dag ikke benyttes diagnostisk for PCOS
- Kan per i dag ikke benyttes diagnostisk for PCOS
Andre prøver og undersøkelser
- Nedsatt glukosetoleranse og diabetes type 2:
- Forekommer 3-5 ganger hyppigere hos kvinner med PCOS (korrigert for BMI)
Alle med PCOS bør screenes for diabetes type 2 med HbA1c ved diagnosetidspunkt, og deretter kontroll hvert 1-3 år. Ved BMI >25kg/m2 eller andre risikofaktorer som nedsatt glukosetoleranse, familiehistorie på diabetes mellitus type 2, hypertensjon eller ikke-europeisk etnisitet anbefales 2-timers glukosebelastningstest hvert 2. år.
- Forekommer 3-5 ganger hyppigere hos kvinner med PCOS (korrigert for BMI)
- Kardiovaskulær risiko:
- Kardiovaskulære risikofaktorer bør kartlegges hos alle med PCOS ved diagnosetidspunkt.Fastende lipider (totalkolesterol, LDL, HDL og triglyserider) tas ved diagnosetidspunktet dersom kvinnen er overvektig/obes. Dersom normalvektig og < 40 år er det ikke nødvendig å måle lipider.
- Blodtrykk ved diagnosetidspunktet og kontrolleres deretter årlig.
- Obstruktiv søvnapné (OSA):
- Ved symptomer på OSA (snorking, tretthet på dagtid, urolig nattesøvn, sengepartner observerer pustestopp) kan screening med Berlin Questionnaire utføres
- Ved symptomer på OSA (snorking, tretthet på dagtid, urolig nattesøvn, sengepartner observerer pustestopp) kan screening med Berlin Questionnaire utføres
- Endometriecancer:
- Forekommer 2-6 ganger hyppigere hos kvinner med PCOS
- Terskelen for å screene for endometriecancer bør være lav ved PCOS og samtidig amenoré, irregulære vaginalblødninger eller overvekt
- Angst og depresjon
- Moderat/alvorlig angst og depresjon forekommer 3 ganger hyppigere hos kvinner med PCOS
- Fedme, hyperandrogenisme og insulinresistens bidrar men forklarer ikke hele sammenhengen
- Det er også økt forekomst av spiseforstyrrelser
Differensialdiagnoser
- Fysiologisk oligo-amenoré hos tenåringer
- Multicystiske ovarier
- Hyperprolaktinemi (prolaktin)
- Hypotyreose (TSH, fritt T4)
- Androgenproduserende ovarialtumores (thekomer, granulosacelletumorer)
- Androgenproduserende binyretumores (CT binyrer)
- Cushing syndrom (kortisolanalyser, dexamethason-suppresjonstest)
- "Late onset 21-OH-lase defect"/CAH/medfødt binyrebarkhyperplasi (17-OH-progesteron)
Behandling ved ikke-barneønske
Kost- og livsstils intervensjon
- Sunt kosthold og regelmessig fysisk aktivitet er viktig hos alle med PCOS for å opprettholde/oppnå normal vekt og optimal helse og livskvalitet. Viktigheten av livsstilsintervensjon må understrekes og gjentas for kvinner med PCOS. Livsstilsintervensjon har dokumentert effekt på både fysisk og psykisk helse. For å forhindre vektoppgang anbefales som et minimum 150 minutter moderat eller 75 minutter hard fysisk aktivitet/uke. Dersom vektreduksjon er nødvendig anbefales 250 minutter moderat og 150 minutter hard fysisk aktivitet/uke. Styrketrening bør inngå som del av den fysiske treningen. Vekt bør kontrolleres årlig og effekt av vektreduksjon sees allerede ved moderat vektnedgang hos kvinner med PCOS.
- Redusert kaloriinntak kombinert med en variert/balansert kostsammensetning resulterer i vektreduksjon. Ingen spesifikk type diett er anbefalt, men kosthold med lav glykemisk indeks er å foretrekke. Livsstilsintervensjon inkluderer røykeslutt og må være langsiktig slik at planen kan holdes over tid.
- 5-10 % vektreduksjon gir klinisk signifikante resultater på ovulasjon og graviditetsrate.
- Det er anbefalt å ha minst 4 bortfallsblødninger/år såfremt kvinnen ikke bruker gestagenholdig prevensjon for å forebygge endometriehyperplasi, for eksempel ved medroksyprogesteron eller noretisteron 10 mg daglig i 10-12 dager.
Kombinerte p-piller
- Behandling mot hyperandrogenisme og oligo-amenoré
- Lavest effektive dose (20-30 mikrogram ethinyløstradiol eller ekv.) bør brukes
- Absolutte og relative kontraindikasjoner bør vurderes
- Ingen spesifikk type av kombinerte p-piller fremstår som mer gunstig.
Metformin
- Metformin bør overveies, i tillegg til kost og livsstilsintervensjon, hos kvinner med BMI >25 kg/m2 for behandling av vekt, nedsatt glukosetoleranse og økt risiko for diabetes type 2
- Man bør starte med 500-850 mg daglig og langsomt øke dosen til 2000-3000 mg. Metformin bør alltid tas sammen med måltid
- Gastrointestinale bivirkninger er vanlige, men ufarlige og forbigående
Inositol
Inositol er foreløpig eksperimentell behandling.
Behandling ved barneønske
Vektreduksjon - fysisk aktivitet
- Mål for vektreduksjon: minimum BMI <32,5 kg/ m2, helst <28,0 kg/ m2
- Ved 5-10 % vekttap, graviditet hos ca. 20 % (IIa)
- Det anbefales 2,5 times fysisk aktivitet/uke.
Metformin
- 850 mg x 2 (evt. 3) øker ovulasjonsraten og sjansen for graviditet (1)
- før og under IVF/ICSI har resultert i flere levendefødte barn (9)
- ser ikke ut til å redusere spontanabortfrekvensen
- passerer placenta (10)
- bør seponeres ved konstatert graviditet
Ovulasjonsstimulering
Angående behandling av infertilitet med ovulasjonsinduksjon hos PCOS-pasienter, se kapittel om infertilitet
Elektrokauterisering (Ovarialdrilling / LOD)
- Kan medføre risiko for prematur ovarialsvikt og adheranser (dvs påført tubarfaktor)
- Evt. elektrokauterisering bør vurderes av fertilitetslege, og i de fleste tilfeller bør IVF foretrekkes
In vitro-fertilisering
- IVF kan med dagens regimer gjøres uten vesentlig risiko for ovarielt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)
- Ved tilbakeføring av bare ett embryo minimaliseres risiko for flerlingsvangerskap
Konskevens for senere helse – post-menopause
- Hyperandrogenisme vedvarer hos de fleste etter menopause
- Risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom er økt
- Betydelig økt risiko for nedsatt glukosetoleranse og diabetes type 2, uavhengig av fedme
- Høy forekomst av obstruktiv søvnapné som ikke kan forklares av fedme
- Økt risiko for endometriecancer
Referanser
1. International evidencebased guideline for the assessment andmanagement of polycystic ovary syndrome 2018.
2. Azziz, R., et al., Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16057.
3. Day, F., et al., Large-scale genome-wide meta-analysis of polycystic ovary syndrome suggests shared genetic architecture for different diagnosis criteria. PLoS Genet, 2018. 14(12): p. e1007813.
4. Risal, S., et al., Prenatal androgen exposure and transgenerational susceptibility to polycystic ovary syndrome. Nat Med, 2019. 25(12): p. 1894-1904.
5. Randeva, H.S., et al., Cardiometabolic aspects of the polycystic ovary syndrome. Endocr Rev, 2012. 33(5): p. 812-41.
6. Kumar, A., et al., Prevalence of adrenal androgen excess in patients with the polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 62(6): p. 644-9.
7. Bozdag, G., et al., The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod, 2016. 31(12): p. 2841-2855.
8. Eilertsen, T.B., E. Vanky, and S.M. Carlsen, Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? Hum Reprod, 2012. 27(8): p. 2494-502.
9. Kjotrod, S.B., et al., Use of metformin before and during assisted reproductive technology in non-obese young infertile women with polycystic ovary syndrome: a prospective, randomized, double-blind, multi-centre study. Hum.Reprod., 2011. 26(8): p. 2045-2053.
10. Vanky, E., et al., Placental passage of metformin in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2005. 83(5): p. 1575-8.