Pasienter med operabel ikke-småcellet lungekreft med høy risiko for tilbakefall, kan være aktuelle for neoadjuvant kombinasjonsbehandling med nivolumab og platinumbasert kjemoterapi. Neoadjuvant behandling er rettet både mot eventuelle mikrometastaser, samt tumors størrelse. Ved å redusere tumorstørrelsen, kan vanskelig tilgjengelige, ikke-operable svulster, gjøres tilgjengelige for operasjon. Pasienter som får neoadjuvant kombinasjonsbehandling med kjemo -og immuntrapi, har en signifikant bedre sykdomsfri overlevelse, samt høyere grad av patologisk tumorrespons sammenlignet med pasienter som bare får neoadjuvant kjemoterapi (1, 2). Pasienter som kan være
aktuelle for slik kombinasjonsbehandling må oppfylle bl.a følgende kriterier:
- Tumor > 4 cm, (uavhengig N situasjon), eller pasienter med patologisk N1 eller N2 lymfeknuter (tilsvarende stadium II og III i TNM8)
- Tumor med PD-L1 uttrykk ≥ 1%
- Fravær av EGFR mutasjoner og ALK translokasjon
Det bemerkes at det foreløpig ikke er etablerte, internasjonale retningslinjer for hvordan lungeresektat skal håndteres etter neoadjuvant kombinasjonsbehandling. Følgende forslag til nasjonale retningslinjer er basert på IASLC sine anbefalinger, men forenklet iht anbefalingene utarbeidet av Travis et al. (3).
Følgende begreper er sentrale i vurdering av lungeresektat etter neoadjuvant behandling:
- Tumorsengen: Inkluderer stroma (med fibrose og betennelse), nekroser, gjenværende (viabelt) tumorvev.
- Patologisk respons: % viabelt tumorvev (ift tumorsengen i primærtumor og eventuelle lymfeknutemetastaser).
- Komplett patologisk repons (CPR): 0% viabelt tumorvev i primærtumor eller lymfeknuter «Major» patologisk respons (MPR): ≤ 10% viabelt tumorvev.
Den patologiske responsen til neoadjuvant behandling viser bedre korrelasjon med overlevelse enn radiologisk responsevaluering av solide svulster, og patologisk respons er derfor brukt som surrogat for endepunkt i en rekke kliniske studier av neoadjuvant behandling av ikke-småcellet lungekreft; se Saqi et al for oppsmmering (4). Det er derfor anbefalt at patologisk respons angis ved vurderingen av resektat etter neoadjuvant behandling.
Makro –og mikrokopisk håndtering/vurdering av lungeresektat etter neoadjuvant behandling
Informasjon som bør foreligge i remisse til patolog
- Type neoadjuvant behandling
Metode kirurgi og type materiale
- VATS, RATS, åpen
- Segmentreseksjon, kilereseksjon, lobektomi, pneumonektomi
- Eventuelt tilheftet vev - Største tumormål før – og etter behandling
- Tumors lokalisasjon (sentral, perifer, relasjon til pleura/bronkus)
- Høsting av lymfeknuter:
- Er alle stasjonar tatt med for å sikre R0?
- Metastasesuspekte stasjoner må angis
Makroskopisk håndtering av lungeresektat med lymfeknuter
For generell beskrivelse av resektat, henvises det til DNPs Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster og Nasjonalt handlingsprogram med
retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom.
Undersøkelse, beskrivelse og snittuttak av tumorsengen (primærtumor)
- Tumorsengen kan identifiseres vhja
- Inndragninger av pleura viscerale
- Palpasjon
- Korrelasjon med CT
- Event be kirurg om å suturmerke område - Snittføring: Snittføring i største lengdeakse til tumorsengen anbefales
- Beskrivelse av tumorsengen:
- største mål (tre plan) skal angis
- farge, form, konsistens, eventuelle åpenbare nekroser angis
- relasjoner til pleura viscerale (korteste avstand), reseksjonsrender, tilheftet vev osv angis - Snittuttak; tumorseng/primærtumor:
- Vurder storblokker for å beholde oversikt; alternativt fotografere -og nummerere skivene (valgfritt)
- Tumorseng ≤ 3 cm: Hele tumorsengen skal fremføres
- Tumorseng > 3cm: 1 snitt per cm. Eventuelt flere snitt hvis det ikke er viabelt tumorvev i opprinnelige snitt.
- Relasjon til makroskopisk upåfallende lungevev, pleura viscerale (korteste avstand), tileftet vev, reseksjonsrender etc bør fremstilles
Undersøkelse, beskrivelse og snittuttak av lymfeknuter
- Skivedeles i største lengdeakse, hvis mulig
- Alt materiale, inkludert eventuelt ekstranodalt bløtvev, skal remstilles
Mikroskopisk vurdering av patologisk respons
- Begrensning av tumorsengen kan være vanskelig å vurdere pga reaktive forandringer i tilgrensende lungevev
- Organiserende pneumoni, reaktiv hyperplasi av type II pneumocytter, interstitiell fibrose, blødning og interstitiell betennelse kan indikere reaktive, ikke-neoplastiske forandringer - Tumorsengen:
- Fibrose: kan være hyaliserende, fibroelastoid, løsmasket fibrose, myksoid
- Inflammasjon; følgende kan forekomme: Akutt betennelse, kronisk betennelse, histiocytære celler, xantogranulomatøs reaksjon, kolesterolspalter, granulomatøs reaksjon
- Nekroser: med/uten betennelsesceller, med/uten kolesterolspalter - Bestemmelse av følgende areal (manuelt vhja rutepapir eller digitalt; se figur under)
- Samlet areal av hele tumorsengen
- Samlet areal av viabelt tumorvev
- Samlet areal av hhv nekroser og stroma kan også angis - Vurdering av patologisk respons
- Skal vurderes i både tumorseng i lungeresektat og lymfeknuter med metastaser/forandringer som kan indikere at det har vært metastaser
- Beregnes som % av samlet areal av viabelt tumorvev (resektat og lymfeknuter) ift samlet areal av hele tumorsengen (resektat og lymfeknuter)
Forslag til diagnoseoppsett ved neoadjuvant behandling:
Type kirurgi/materale (f.eks høyresidig overlappsektomi og høsting av lymfeknuter).
Type neoadjuvant behandling (hvis angitt):
Tumorsengen:
- Største utstrekning
- Event % andel nekroser og stroma
Resttumor:
- Rest av (histologisk subtype) påvist / ikke påvist
- Største utstrekning av viabelt tumorvev
Patologisk respons i primærtumor: % viabelt tumorvev (>10%, ≤ 10%, 0%) og evenutell grad av respons (lite/major/komplett respons)
Tumorsengene for øvrig: Kan angi % andel stroma og nekrose
Reseksjonsrender (bronkus, kar, lungevev, eventuelt tilheftet vev):
Infiltrasjon av pleura viscerale (gjennomvekst av den elastiske membranen): Påvist/ikke påvist (angi PL)
Karinfiltrasjon: Påvist/ikke påvist.
Øvrig lungevev:
Lymfeknuter i hovedresektat: Totalt ..(antall)..lymfeknuter, hvorav
- .. (antall)..med resttumor (største utstrekning..mm). Ekstanodal vekst påvist/ikke påvist
- …(antall)..med sekundærforandringer etter neoadjuvant beandling, men uten resttumor
- ..(antall)..uten resttumor eller sekundærforandringer etter neoadjuvant behandling
Lymfeknuter på separate glass
Nivå/stasjon..: besvares som lkn i hovedresektat; hver stasjon besvares separat
ypTN
R
Event biomarkører
Eksempel på diagnoseoppsett:
Følgende er ment som eksempel; oppsettet tilpasses eksisterende mal for besvarelse av resektat ved den enkelte patologiavdeling.
Høyresidig overlappsektomi (VATS) og høsting av lymfeknuter etter neoadjuvant behandling.
Neoadjuvant behandling: Kombinert nivolumab og ...(type kjemoterapi angis, dersom oppgitt).
Tumorsengens støste mål: 30 x 20 x 15 mm.
Viabelt tumorvev: Rest av adenokarsinom (mikropapillær subtype) påvist i et område med største utstrekning 5 mm.
Patologisk respons primærtumor: < 10% viabelt tumorvev («major» patologisk respons).
Tumorsengen for øvrig: % stroma og nekrose kan angis; eventuelt henvise til beskrivelse.
Reseksjonsrender (bronkus, lungevev, blodkar): Frie, med korteste avstand 25 mm til bronkial reseksjonsrand.
Infiltrasjon av pleura viscerale (gjennomvekst av den elastiske membranen): Påvist (PL1).
Karinfiltrasjon: Ikke påvist.
Øvrig lungevev: Emfysem.
Lymfeknuter i hovedresektat: Totalt 6 lymfeknuter, hvorav
- To lymfeknuter med sekundærforandringer etter neoadjuvant behandling og rest av metastase fra adenokarsinom (største utstrekning 1 og 0,5 mm)
- Tre lymfeknuter med sekundærforandringer etter neoadjuvant behandling, men uten påvist resttumor
- En lymfeknute uten resttumor eller sekundærforandringer etter neoadjuvant behandling
Lymfeknuter på separate glass:
Nivå/stasjon 7: Fire lymfeknuter, hvorav
- To lymfeknuter med sekundærforandringer etter neoadjuvant behandling og rest av metastase fra adenokarsinom (største utstrekning 0,2 og 0,4 mm)
- To lymfeknuter uten resttumor eller sekundærforandringer etter neoadjuvant behandling
Nivå/stasjon: ….
ypT2aN2
R0
Samlet patologisk respons (primærtumor og lymfeknuter): «Major» patologisk respons (til sammen <10% viabelt vev i primærtumor og lymfeknuter).
Biomarkører:
PD-L1 osv…
Referanser
- Forde PM, Spicer J, Lu S, Provencio M, Mitsudomi T, Awad MM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-85.
- Wakelee H, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, Lee S-H, Gao S, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2023;389(6):491-503.
- Travis WD, Dacic S, Wistuba I, Sholl L, Adusumilli P, Bubendorf L, et al. IASLC Multidisciplinary Recommendations for Pathologic Assessment of Lung Cancer Resection Specimens After Neoadjuvant Therapy. J Thorac Oncol. 2020;15(5):709-40.
- Saqi A, Leslie KO, Moreira AL, Lantuejoul S, Shu CA, Rizvi NA, et al. Assessing Pathologic Response in Resected Lung Cancers: Current Standards, Proposal for a Novel Pathologic Response Calculator Tool, and Challenges in Practice. JTO Clinical and Research Reports. 2022;3(5).