Nye publikasjoner om nedtrapping av antipsykotika - kommentar

Gjennom over 70 år har nytte og ulemper ved antipsykotikabruk blitt diskutert. Nedtrapping og seponering er tema som har fått betydelig oppmerksomhet i debatten de senere år, og evidensgrunnlaget som støtter antipsykotisk vedlikeholdsbehandling har blitt kritisert for metodologiske og andre begrensninger (1). I mange tilbakefallsstudier randomiseres pasienter med stabilisert psykoselidelse til enten fortsatt antipsykotikabehandling eller bytte til placebo (2). Det har vært hevdet at for rask nedtrapping av antipsykotika i placebogruppen kan ha gitt kunstig høy tilbakefallsfrekvens på grunn av for kort tid til at dopaminsystemet kan omstille seg etter antipsykotikabruk (1, 3). Videre at studiene ensidig fokuserer på tilbakefallsrisiko, mens andre viktige utfallsmål ikke er undersøkt, som for eksempel sosial fungering (1). Norsk psykiatrisk forening utga i 2020 Kliniske råd for nedtrapping og seponering av antipsykotiske legemidler (4). Her fremgår at evidensgrunnlaget er begrenset, og de kliniske rådene bygger derfor delvis også på teoretiske betraktninger. Anbefalingene tilsier langsom nedtrapping, med minst 2 måneder mellom hvert nedtrappingstrinn. Dette for å redusere risiko for tilbakefall av psykose.    

To nyere publikasjoner bidrar med ny kunnskap. Moncrieff og medarbeidere (5) har gjennomført en studie publisert i Lancet Psychiatry i 2023. Studien adresserer et av de kontroversielle temaene i debatten om antipsykotikabruk, nemlig om antipsykotika forverrer funksjoner som oppleves viktige for pasientene. Det primære utfallsmålet i studien var sosial fungering etter 24 måneders oppfølging. Ifølge forfatterne ble dette utfallsmålet valgt for å reflektere utfall som er viktig for pasienter og samfunnet.  Det viktigste sekundære utfallsmålet var alvorlig tilbakefall definert som sykehusinnleggelse for psykiatrisk behandling. Hypotesen var at reduksjon av antipsykotika ville bedre sosial fungering og økning i tilbakefallsraten ville være liten når nedtrapping skjedde over lang tid. Til sammen 253 personer med schizofreni eller annen ikke-affektiv psykoselidelse og som brukte antipsykotika ble randomisert til enten vedlikeholdsbehandling eller dosereduksjon og seponering, og deretter fulgt i 24 måneder. Deltakerne skulle i tillegg ha hatt flere tidligere psykoseepisoder. Studien fant ikke statistisk signifikant forskjell mellom gruppene for det primære utfallsmålet sosial fungering. Etter 24 måneder hadde 25% av deltakerne i nedtrappingsgruppen hatt alvorlig tilbakefall, mens tilsvarende andel i vedlikeholdsgruppen var 13%. Åtte pasienter døde i nedtrappingsgruppen, mens tilsvarende tall var 4 i vedlikeholdsgruppen.    

McCutcheon og medarbeidere (6) har også publisert en nedtrappingsstudie i 2023. De tar utgangspunkt i to forhold relatert til dosereduksjon av antipsykotika og tilbakefallsrisiko for psykose:

1. Dosereduksjon til subterapeutiske doser øker risiko for tilbakefall betydelig, 
2. og det er alminnelig antatt at langsom dosereduksjon gir lavere risiko for tilbakefall enn rask seponering.

Studien brukte data fra fem dobbelt-blinde randomiserte studier med til sammen 1388 deltakere med schizofreni som sammenlignet paliperidon mot placebo i følgende formuleringer: peroral, 1 måneds- og 3 måneders injeksjoner.  Deltakerne var klinisk stabilisert på antipsykotisk behandling i minst 3 måneder før randomisering til placebo versus videre aktiv behandling. Forfatterne fant at risiko for tilbakefall ikke var forskjellig mellom formuleringene, at rask seponering ikke øket risiko for tilbakefall, og at rask reduksjon i reseptormetning med paliperidon ikke var signifikant assosiert med tilbakefall. På den annen side var lav reseptormetning forbundet med øket tilbakefallsrisiko. Forfatterne konkluderer med at langvarig nedtrapping muligvis ikke reduserer tilbakefallsrisiko, men at gradvis nedtrapping likevel har kliniske fordeler i form av blant annet færre seponeringssymptomer og bedre mulighet for rask intervensjon ved begynnende tegn på tilbakefall.   

Ingen av studiene fant støtte for at langsom nedtrapping av antipsykotika i vesentlig grad reduserte risiko for tilbakefall av psykose. Dette er i overensstemmelse med funn fra nyere systematiske oversikter både for pasienter med første-episode psykose (7), og for pasienter med hovedsakelig gjentatte psykoseepisoder (2). Funnet tilbakeviser langt på vei en påstand om at høy tilbakefallsrisiko knyttet til antipsykotikaseponering er drevet av for rask nedtrapping.  Moncrieff og medarbeidere fant ingen gevinst på sosial fungering etter to år med nedtrapping og seponering av antipsykotika (5). Det gjenstår å se om dette endrer seg ved lengre observasjonstid. I en sjuårs oppfølgingsstudie som sammenlignet vedlikeholdsbehandling mot tidlig dosereduksjon/ diskontinuering ved første-episode psykose, fant Wunderink og medarbeidere (8) at andelen som oppnådde recovery var mer enn dobbelt så høy i dosereduksjons-/ diskontinueringsgruppen. Recovery var assosiert med funksjonell remisjon som igjen var forbundet med sosial fungering. Studien hadde imidlertid viktige svakheter inkludert skjevfordeling mellom gruppene på baseline, idet langt flere i dosereduksjonsgruppen hadde ordinært arbeid minst 16 timer per uke (54% vs. 36%) og langt færre hadde schizofrenidiagnose (36,5% vs. 51%) sammenlignet med vedlikeholdsgruppen (9). Samlet synes derfor dosereduksjonsgruppen å være klart friskere enn vedlikeholdsgruppen ved studiestart.        

Funn av doblet risiko for tilbakefall og død etter langsom og kontrollert nedtrapping av antipsykotika i Moncrieff og medarbeideres studie er et vesentlig funn. Dette er til dels nedslående funn ettersom man kunne håpet på at dersom nedtrappingen foregår på best mulig måte ville det være mulig å forebygge tilbakefall. Det viser seg altså ikke å være tilfelle for 25% av deltakerne over en 2 års periode. Funn av doblet dødelighet er i tråd med registerstudier som viser at behandling med antipsykotika for personer med schizofreni som gruppe medfører redusert mortalitet (10). Behandlingen bør jevnlig evalueres/ optimaliseres av spesialist i psykiatri med hensyn til effekt, bivirkninger, og innvirkning på livskvalitet og somatisk helse.

Referanser

1. Moncrieff J, Lewis G, Freemantle N, Johnson S, Barnes TRE, Morant N, et al. Randomised controlled trial of gradual antipsychotic reduction and discontinuation in people with schizophrenia and related disorders: the RADAR trial (Research into Antipsychotic Discontinuation and Reduction). BMJ Open. 2019;9(11):e030912.
2. Ceraso A, Lin JJ, Schneider-Thoma J, Siafis S, Tardy M, Komossa K, et al. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8:CD008016.
3. Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM, Taylor D. A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of Relapse. Schizophr Bull. 2021;47(4):1116-29.
4. Bramness JGC, I.; Hanssen, K.M.; Johnsen, E.; Kroken, R.A.; Røssberg, J.I.; Skrede, S. Kliniske råd for nedtrapping og seponering av antipsykotiske legemidler.: Norsk psykiatrisk forening; 2020. 22 p.
5. Moncrieff J, Crellin N, Stansfeld J, Cooper R, Marston L, Freemantle N, et al. Antipsychotic dose reduction and discontinuation versus maintenance treatment in people with schizophrenia and other recurrent psychotic disorders in England (the RADAR trial): an open, parallel-group, randomised controlled trial. The lancet Psychiatry. 2023;10(11):848-59.
6. McCutcheon RA, Taylor D, Rubio J, Nour J, Pillinger T, Murray RM, et al. Does Slow and Steady Win the Race? Rates of Antipsychotic Discontinuation, Antipsychotic Dose, and Risk of Psychotic Relapse. Schizophr Bull. 2023.
7. Kishi T, Ikuta T, Matsui Y, Inada K, Matsuda Y, Mishima K, et al. Effect of discontinuation v. maintenance of antipsychotic medication on relapse rates in patients with remitted/stable first-episode psychosis: a meta-analysis. Psychol Med. 2019;49(5):772-9.
8. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA psychiatry. 2013;70(9):913-20.
9. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ, Knegtering R, Wiersma D. Guided discontinuation versus maintenance treatment in remitted first-episode psychosis: relapse rates and functional outcome. J Clin Psychiatry. 2007;68(5):654-61.
10. Taipale H, Tanskanen A, Mehtälä J, Vattulainen P, Correll CU, Tiihonen J. 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry. 2020;19(1):61-8.